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Lantus Solostar 100ui/ml Solostar 5X3ml

COMPOSICIÓN

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ml contiene:

Insulina glargina

equivalente a 3.64 mg

100 U

Vehículo cbp 1 ml.

Insulina de origen ADN recombinante expresada en Escherichia coli.

Cada ml contiene:

Insulina glargina

equivalente a 10.91 mg

300 U

Vehículo cbp 1 ml.

Insulina de origen ADN recombinante expresada en Escherichia coli.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: LANTUS® 100 U/ml está indicado para mejorar el control glucémico en adultos y niños mayores de 2 años con diabetes mellitus tipo 1 y adultos con diabetes mellitus tipo 2.

LANTUS® 300 U/ml está indicado para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2.

PROPIEDADES FARMACÉUTICAS

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: La insulina glargina es un análogo de la insulina humana diseñado para presentar una baja solubilidad a pH neutro. A pH ácido (pH 4) es completamente soluble. Después de su inyección en el tejido subcutáneo, la solución ácida es neutralizada, provocando la formación de microprecipitados de los que se liberan continuamente pequeñas cantidades de insulina glargina, lo que da origen a un perfil concentración/tiempo predecible, uniforme y sin picos, con una duración de acción prolongada.

La insulina glargina es metabolizada en 2 metabolitos activos M1 y M2 (Ver Metabolismo).

Unión a receptor de insulina: Estudios in vitro indicaron que la afinidad de la insulina glargina y sus metabolitos M1 y M2 por el receptor de insulina humana es similar a la de la insulina humana.

Unión al receptor IGF-1: La afinidad de la insulina glargina por el receptor IGF-1 humano es de aproximadamente 5 a 8 veces mayor que la de insulina humana (pero aproximadamente 70 a 80 veces menor que la afinidad de IGF-1), mientras que la unión de M1 y M2 al receptor IGF-1 es ligeramente menor en comparación con la de insulina humana.

La concentración terapéutica total de insulina (insulina glargina y sus metabolitos) encontrada en pacientes con diabetes tipo 1 fue significativamente menor a la que se hubiera requerido para la saturación media del receptor IGF-1 y la subsecuente activación de la vía mitogénica-proliferativa iniciada por el receptor IGF-1. Las concentraciones fisiológicas del IGF-1 endógeno pueden activar la vía mitogénica proliferativa; sin embargo, las concentraciones terapéuticas encontradas en la terapia con insulina, incluyendo terapia con insulina glargina, fueron considerablemente menores a las concentraciones farmacológicas necesarias para activar la vía IGF-1.

La actividad primaria de la insulina, incluida la insulina glargina, es la regulación del metabolismo de la glucosa. La insulina y sus análogos reducen las concentraciones de glucosa en sangre al estimular la captura de glucosa periférica, especialmente por el musculoesquelético y la grasa, y mediante la inhibición de la producción de glucosa hepática. La insulina inhibe la lipólisis en el adipocito, inhibe la proteólisis e incrementa la síntesis de proteína.

En estudios con clamp euglucémico llevados a cabo en sujetos sanos o en pacientes con diabetes tipo 1, el inicio de la actividad de la insulina glargina subcutánea fue más lento que con la insulina NPH humana, el perfil de su actividad fue uniforme y sin picos, y la duración de su efecto fue prolongada.

La mayor duración de la acción de la insulina glargina está directamente relacionada con su tasa de absorción más lenta, lo que justifica su administración una vez al día. El tiempo de acción de la insulina y de los análogos de la insulina, tal como la insulina glargina puede variar considerablemente de una persona a otra y aun en el mismo individuo, siendo menos variable con insulina glargina que con insulina NPH, debido a la ausencia de picos.

En un estudio con clamp euglucémico llevado a cabo en voluntarios sanos, se demostró menos variabilidad intraindividual (día a día) en el perfil farmacodinámico, para insulina glargina en comparación a insulina humana ultralenta.

Insulina glargina en su concentración de 300 U/ml, como se observó en los estudios de pinzamiento euglucémico en pacientes con diabetes tipo 1, el efecto reductor de glucosa fue más constante y prolongado en comparación con insulina glargina 100 U/ml después de la inyección subcutánea. La figura 1 muestra los resultados de un estudio cruzado en 18 pacientes con diabetes tipo 1 realizado por un periodo máximo de 36 horas después de la inyección. El efecto de insulina glargina 300 U/ml duró más de 24 horas (hasta 36 horas) en dosis clínicamente relevantes.

El efecto prolongado de disminución de la glucosa de insulina glargina 300 U/ml por más de 24 horas permite la adaptabilidad en su administración una vez al día (ver Dosis y vía de administración, Eficacia clínica).

La diferencia del perfil entre insulina glargina 300 U/ml y 100 U/ml se atribuye a la modificación de la liberación de insulina glargina del precipitado.

Por el mismo número de unidades inyectadas de insulina glargina, el volumen inyectado de insulina glargina 300 U/ml es un tercio en comparación con el de insulina glargina 100 U/ml. Esto lleva a la reducción del área de superficie del precipitado la cual proporciona una liberación más prolongada del precipitado de insulina glargina 300 U/mL en comparación con insulina glargina 100 U/mL.

Figura 1. Perfil de actividad en pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 1 en un Estudio de Pinzamiento Euglucémico de 36 horas.

Tasa de infusión de glucosa fue determinada por la cantidad de glucosa infundida para mantener niveles de glucosa en el plasma constantes (media de valores por hora) al final de la observación fue de 26 horas.

Propiedades farmacocinéticas: Después de la inyección subcutánea de insulina glargina en sujetos sanos y en pacientes diabéticos, las concentraciones séricas de insulina indicaron una absorción más lenta y mucho más prolongada, así como una ausencia de picos, en comparación a la insulina NPH humana. Las concentraciones fueron, por lo tanto, acordes con el perfil de la actividad farmacodinámica de la insulina glargina en función del tiempo.

Después de la administración subcutánea de insulina glargina 0.3 U/kg en pacientes diabéticos, ha sido demostrado un perfil concentración-tiempo plano; lo cual también es reflejado en el rango amplio de valores de tmáx (entre 1.5 y 22.5 horas) en comparación con insulina NPH (2.5 a 10 horas).

No hubo diferencias sobresalientes en las concentraciones de insulina sérica después de la administración de insulina glargina en abdomen, muslo o deltoides.

La insulina glargina tiene menos variabilidad intra e interindividual en cuanto a perfil farmacocinético, comparada con insulina ultralenta humana.

Metabolismo: Después de la inyección subcutánea de LANTUS® en pacientes saludables y pacientes con diabetes, la insulina glargina es metabolizada rápidamente en el carboxilo terminal de la cadena ß, formando los dos metabolitos activos: M1 (21A-Gli-insulina) y M2 (21A-Gli-des-30B-Tr-insulina). En plasma, el principal compuesto circulante es el metabolito M1. La exposición a M1 se incrementa con la dosis administrada de LANTUS®. Los hallazgos farmacocinéticos y farmacodinámicos indican que el efecto de la inyección subcutánea de LANTUS® es debido principalmente a la exposición al metabolito M1. La Insulina glargina y el metabolito M2 no fueron detectados en la gran mayoría de los sujetos y cuando fueron detectados, sus concentraciones fueron independientes de la dosis administrada de LANTUS®.

Después de la inyección subcutánea de insulina glargina 300 U/mL en los pacientes sanos y pacientes diabéticos, las concentraciones séricas de insulina indicaron una absorción más prolongada y lenta, que dio como resultado un perfil de concentración en relación con el tiempo más uniforme hasta 36 horas en comparación con insulina glargina 100 U/mL. Las concentraciones coincidieron con el perfil de tiempo de la actividad de farmacodinamia de insulinaglargina 300 U/mL.

El nivel en estado estable dentro del rango terapéutico se logró después de 3-4 días de la administración diaria de insulina glargina 300 U/mL.

Después de la inyección subcutánea de insulina glargina 300 U/mL, la viabilidad intra-pacientes, definida como el coeficiente de variación para la exposición de insulina durante 24 horas fue baja en el estado estable (17.4%).

Eliminación: La vida media de M1, el metabolito predominante de insulina glargina 300 U/mL, después de la inyección subcutánea es de 18-19 horas independientemente de la dosis.

Edad y género: No se dispone de información acerca del efecto de la edad y del género sobre la farmacocinética de insulina glargina. Sin embargo, en los estudios clínicos, el análisis de subgrupos basado en edad y género no indicó diferencia alguna en la seguridad y la eficacia en pacientes tratados con insulina glargina, comparado con el estudio poblacional completo. Lo mismo se mantuvo constante en pacientes tratados con insulina NPH.

Pacientes fumadores: En los estudios clínicos, el análisis de subgrupos no mostró diferencias en la seguridad y la eficacia de insulina glargina, entre el grupo de fumadores y la población total del estudio. Lo mismo se mantuvo constante para insulina NPH.

Obesidad: En los estudios clínicos, el análisis de sub­grupos basado en el índice de masa corporal no mostró diferencias en la seguridad y la eficacia de insulina glargina en este grupo de pacientes comparado con la población total del estudio. Lo mismo se mantuvo constante para insulina NPH.

Insuficiencia renal e insuficiencia hepática: No se ha estudiado (ver Precauciones generales).

Niños: La farmacocinética en niños de 2 a 6 años de edad con diabetes mellitus tipo 1 se evaluó en un estudio clínico. Los niveles plasmáticos de insulina glargina 100 U/mL y de sus principales metabolitos M1 y M2 se midieron en los niños tratados con insulina glargina 100 U/mL, revelando patrones de concentración plasmática similares a los adultos, y no proporcionaron evidencia de la acumulación de la insulina glargina 100 U/mL o sus metabolitos con la administración crónica.

No hay datos del uso de insulina glargina 300 U/mL en población pediátrica.

Estudios clínicos:

Retinopatía diabética: En un estudio clínico controlado con NPH de 5 años de duración, se evaluó el efecto de LANTUS® sobre retinopatía diabética, en el que la progresión de la retinopatía fue investigada por fotografía del fondo de ojo, utilizando una escala de evaluación derivada del estudio del tratamiento temprano de retinopatía diabética (ETDRS). El punto final primario de este estudio fue la progresión en tres o más estadios en la escala del ETDRS al final del estudio. Los resultados de este análisis, se muestran en la siguiente tabla inferior tanto para la población con intención a tratar como para la población por protocolo e indica la no inferioridad de LANTUS® y NPH en la progresión de retinopatía diabética.

Tabla 1. Número (%) de pacientes con 3 o más estadios de progresión en la escala ETDRS en el punto final

LANTUS® 100 U/mL (%)

NPH (%)

Diferenciaa,b

(DE)

IC 95% para la diferencia

Por protocolo

53/374 (14.2%)

57/363 (15.7%)

-1.98% (2.57%)

-7.02% a 3.06%

Intención de tratar (ITT)

63/502 (12.5%)

71/487 (14.6%)

-2.10% (2.14%)

-6.29% a 2.09%

a Diferencia = LANTUS® 100 U/mL-NPH.

b Utilizando un modelo linear generalizado (SAS GENMOD) con tratamiento y estratificación basal como variables clasificadas independientes y con distribución binomial y función de unión de identidad.

• Estudio ORIGIN (Estudio 4032): El estudio ORIGIN (Outcome Reduction with lnitial Glargina Intervention) fue un estudio internacional multicéntrico, aleatorizado, de diseño factorial 2 x 2, que se realizó en 12,537 participantes con glucosa alterada en ayunas (IFG), tolerancia a la glucosa alterada (IGT) o diabetes mellitus tipo 2 temprana y evidencia de enfermedad cardiovascular. Los participantes se aleatorizaron para recibir Insulina LANTUS® 100 U/mL (n = 6264) titulado para glucosa de ayuno de 95 mg/dL o menor, o Cuidado Estándar (n = 6273). La duración media del seguimiento fue de aproximadamente 6.2 años.

El objetivo principal de este estudio fue examinar el efecto de LANTUS® 100 U/mL en dos resultados combinados co-primarios de eficacia. El primero fue el momento de ocurrencia de la muerte por causas cardiovasculares, infarto del miocardio (MI) no fatal o apoplejía no fatal, y el segundo fue el momento en que se presentara cualquiera de los primeros eventos co-primarios, o procedimiento de revascularización (cardiaca, carotidea o periférica), u hospitalización por insuficiencia cardiaca.

Los criterios de valoración secundarios fueron:

• Mortalidad por todas las causas.

• Un resultado microvascular compuesto.

• Desarrollo de diabetes tipo 2 en participantes con intolerancia a la glucosa y/o glucemia alterada de ayuno.

Los resultados de las respuestas primarias y secundarias, así como los resultados de cada componente de las respuestas co-primarias, se proporcionan en las dos tablas a continuación, Tabla 2 para los análisis de tiempo-a-evento y Tabla 3 para el análisis sin tiempo-a-evento en el desarrollo de diabetes.

Tabla 2. ORIGIN-Tiempo de inicio de cada criterio de valoración primario y secundario

*LANTUS® 100 U/ml

N = 6264

Cuidado estándar

N = 6273

*LANTUS® 100 U/ml

vs. Cuidado

estándar

Participantes con eventos N (%)

Participantes con eventos N (%)

Índice de riesgo

(IC del 95%)

Criterios de valoración primarios

Muerte por CV, infarto del miocardio (MI) o apoplejía no fatal

1041 (16.6)

1013 (16.1)

1.02 (0.94, 1.11)

Muerte por CV, infarto del miocardio (MI) o apoplejía no fatal, u hospitalización por insuficiencia cardiaca o procedimiento por revascularización

1792 (28.6)

1727 (27.5)

1.04 (0.97, 1.11)

Criterios de valoración secundarios

Mortalidad por todas las causas

951 (15.2)

965 (15.4)

0.98 (0.90, 1.08)

Resultado microvascular compuesto*

1323 (21.1)

1363 (21.7)

0.97 (0.90, 1.05)

Componentes de criterio de valoración co-primario

Muerte por CV

580 (9.3)

576 (9.2)

1.00 (0.89, 1.13)

MI (fatal o no fatal)

336 (5.4)

326 (5.2)

1.03 (0.88, 1.19)

Apoplejía (fatal o no fatal)

331 (5.3)

319 (5.1)

1.03 (0.89, 1.21)

Revascularización

908 (14.5)

860 (13.7)

1.06 (0.96,1.16)

Hospitalización por insuficiencia cardiaca

310 (4.9)

343 (5.5)

0.90 (0.77, 1.05)

* Con componentes de: fotocoagulación por láser o vitrectomia o ceguera por retinopatía diabética; progresión de albuminuria; o duplicación de la creatinina sérica o surgimiento de necesidad de terapia de reemplazo renal.

Tabla 3. Incidencia de la tasa de diabetes al final de la prueba de tolerancia a la glucosa

Tratamiento

(N)

*LANTUS®

100 U/mL

(6264)

Cuidado estándar

(6273)

Número de participantes**

No. de participantes que desarrollaron diabetes (%)

182 (24.7)

224 (31.2)

Razón de momios (IC del 95%)

0.72 (0.58 a 0.91)

* El final de la prueba de tolerancia a la glucosa fue 3 a 4 semanas después de suspender LANTUS® 100 U/mL.

** Participantes con prediabetes (glucosa alterada de ayuno o intolerancia a la glucosa) en el valor basal, con base en un prueba de tolerancia a la glucosa efectuada.

Además: No hubo diferencias estadísticamente significativas entre grupos de tratamiento en la incidencia general de cáncer (todos los tipos combinados) o muerte por cáncer. El momento del primer evento de cualquier cáncer o un nuevo cáncer durante el estudio fue similar entre los dos grupos de tratamiento con índices de riesgo respectivos de 0.99 (0.88, 1.11) y 0.96 (0.85, 1.09).

La participación en ORIGIN durante una mediana de aproximadamente 6.2 años mostró que el tratamiento con LANTUS® 100 U/ml no modificó el riesgo de resultados cardiovasculares, la mortalidad por todas las causas o cáncer, cuando se comparó con la terapia estándar para disminuir la glucosa. Además, se mantuvo el control metabólico a un nivel bajo de glucemia con una disminución en el porcentaje de participantes que desarrollaron diabetes a costa de un modesto incremento en hipoglucemia y aumento de peso.

Estudios clínicos insulina glargina 300 U/ml: Para la parte de la eficacia, número de pacientes basados en la población con intención de tratar (población analizada).

La eficacia y seguridad general de insulina glargina 300 U/mL una vez al día en el control glucémico se comparó con la de insulina glargina 100 U/mL una vez al día en estudios abiertos, aleatorizados, paralelos con control activo de hasta 26 semanas de duración, que incluyeron 546 pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (Tabla 4) y 2474 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (Tabla 5).

Los resultados de todos los estudios clínicos con insulina glargina 300 U/ml indicaron que las reducciones de HbA1c desde el valor basal hasta el final del estudio no fueron inferiores a las de insulina glargina 100 U/ml.

La proporción de pacientes que alcanzaron el blanco del valor HbA1c (menor a 7%) fue similar en ambos grupos de tratamiento.

Las reducciones de glucosa en plasma al final del estudio con insulina glargina 300 U/ml fueron similares a las de insulina glargina 100 U/ml con una reducción más gradual durante el periodo de titulación con insulina glargina 300 U/ml.

El control glucémico fue similar cuando insulina glargina 300 U/ml se administró una vez al día en la mañana o en la noche.

La adaptabilidad del tiempo de la administración (dentro de 3 horas antes o después de la hora usual de inyección del paciente) no tuvo efecto en el control glucémico.

Se observó una media de cambio en el peso corporal en menos de 1 kg al final del periodo de 6 meses en los pacientes tratados con insulina glargina 300 U/mL.

La mejora en HbA1c no se afectó por el género, etnia, edad, o duración de la diabetes(< 10 años ≥ 10 años), los valores basales de HbA1c (< 8% o ≥ 8%) o el índice de masa corporal basal (IMC).

Diabetes tipo 1 en adultos (Tabla 4). En un estudio abierto, controlado (estudio A), los pacientes con diabetes tipo 1 (n = 546) fueron aleatorizados a un tratamiento de basal bolo con insulina glargina 300 U/mL o insulina glargina 100 U/mL y fueron tratados por 26 semanas. Insulina glargina 300 U/mL e insulina glargina 100 U/mL fueron administrados una vez al día en la mañana (el periodo de tiempo cubría desde antes del desayuno hasta antes de la comida) o en la noche (el periodo de tiempo cubría desde la cena hasta la hora de irse a acostar). Se administró un análogo de insulina de acción rápida antes de cada comida.

Insulina glargina 300 U/mL tuvo reducciones similares en HbA1c como insulina glargina 100 U/ml.

Las diferencias en el tiempo de administración de insulina glargina 300 U/mL (mañana o noche) no tuvieron efecto en HbA1c.

Tabla 4. Resumen del resultado terapéutico principal del estudio clínico en la diabetes mellitus tipo 1

Estudio A

300 U/ml

100 U/ml

Duración del tratamiento

Tratamiento en combinación con

Número de pacientes tratados (mlTT)

26 semanas

análogo de insulina de acción rápida

273

273

HbA1c

Media de valor basal

Cambio de la media ajustada desde el valor basal

Diferencia media ajustadab

[Intervalo de confianza de 95%]

8.13

-0.40

8.12

-0.44

0.04

[-0.098 a 0.185]

GPAc mmol/L

Media de valor basal

Cambio de la media ajustada desde el valor basal Diferencia media ajustadab

[Intervalo de confianza de 95%]

10.32

-0.95

0.19

[-0.536 a 0.919]

11.06

-1.14

Dosis de insulina basald (U/kg)

Media de valor basal

Cambio medio del valor basal

0.32

0.15

0.32

0.09

Dosis de insulina totald (U/kg)

Media de valor basal

Cambio medio del valor basal

0.64

0.19

0.64

0.10

Peso corporalª (kg)

Media de valor basal

Cambio medio del valor basal

81.89

0.46

81.80

1.02

a mlTT: Intención de tratar modificada.

b Diferencia de tratamiento: 300 U/mL - 100 U/mL.

c GPA: Glucosa plasmática en ayunas.

d Cambio desde el valor basal hasta el mes 6 (caso observado).

e Cambio desde el valor basal hasta el último valor durante tratamiento principal de 6 meses.

Diabetes de adulto tipo 2:

• Estudios de insulina glargina 300 U/ml en combinación con la insulina con alimentos +/- fármacos antihiperglucemiantes orales como terapia de base (Tabla 5).

En un estudio de 26 semanas, abierto y controlado (estudio B, n = 804), los adultos con diabetes tipo 2 se aleatorizaron a un tratamiento de una vez al día en la tarde, ya sea con insulina glargina 300 U/ml o insulina glargina 100 U/ml. Los análogos de insulina con alimentos de acción corta con o sin metformina también se administraron. Insulina glargina 300 U/ml se relacionó con una reducción similar en HbA1c al igual que insulina glargina 100 U/ml.

• Estudios de insulina glargina 300 U/ml en combinación con los fármacos antihiperglucemiantes no insulínicos como terapia de base (Tabla 5).

En dos estudios abiertos y controlados (n = 1670), los adultos con diabetes mellitus tipo 2 se aleatorizaron a insulina glargina 300 U/ml o insulina glargina 100 U/ml una vez al día durante 26 semanas, como parte de un esquema de terapia de combinación con agentes antihiperglucemiantes no insulínico. Al momento de la aleatorización, 808 pacientes se trataron con insulina basal durante más de 6 meses (estudio C) y 862 pacientes no tuvieron exposición a la insulina (estudio D). Insulina glargina 300 U/ml se asoció con una reducción similar en HbA1c al igual que insulina glargina 100 U/ml.

Tabla 5. Resumen de los resultados de eficacia principal del estudio único en la diabetes mellitus tipo 2

Estudio B

Estudio e

Estudio D

Duración del tratamiento

26 semanas

26 semanas

26 semanas

Tratamiento en combinación con

Análogo de insulina con alimentos +/-

metformina

Agentes

antihiperglucemiantes

no insulínicos

Agentes

antihiperglucemiantes

no insulínicos

300 U/ml

100 U/ml

300 U/ml

100 U/ml

300 U/ml

100 U/ml

Número de pacientes tratados (mITTa)

404

400

403

405

432

430

HbA1c

Media de valor basal

8.13

8.14

8.27

8.22

8.49

8.58

Cambio de la media ajustada del valor basal

-0.9

-0.87

-0.73

-0.70

-1.42

-1.46

Diferencia media ajustadab

-0.03

-0.03

-0.04

[Intervalo de confianza de 95%]

[-0.144 a 0.083]

[-0.168 a 0.099]

[-0.090 a 0.174]

GPAc (mmol/L

Media de valor basal

8.74

8.90

8.25

7.90

9.93

10.21

Cambio de la media ajustada del valor basal

-1.63

-1.68

-1.03

-1.20

-3.41

-3.80

Diferencia media ajustadab

0.05

0.17

0.39

[Intervalo de confianza de 95%]

[-0.293 a 0.386)

[-0.180 a 0.519]

[0.100 a 0.676]

Dosis de insulina basald (U/kg)

Media de valor basal

0.67

0.67

0.64

0.66

0.19

0.19

Cambio medio del valor basal

0.31

0.22

0.30

0.19

0.43

0.34

Dosis de insulina totald (U/kg)

Media de valor basal

1.19

1.19

Cambio medio del valor basal

0.35

0.27

Peso corporale (kg)

Media de valor basal

106.11

106.50

98.73

98.17

95.14

95.65

Cambio medio del valor basal

0.93

0.90

0.08

0.66

0.50

0.71

a Población mlTT: Población con intención de tratar modificada.

b Diferencia de tratamiento: 300 U/ml, 100 U/ml.

c Glucosa plasmática en ayunas.

d Cambio desde el valor basal hasta el Mes 6 (caso observado).

e Cambio desde el valor basal hasta el último valor durante tratamiento principal de 6 meses.

El efecto en el riesgo de hipoglucemia de insulina glargina 300 U/mL se comparó con el de insulina glargina 100 U/ml en los estudios clínicos en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y diabetes mellitus tipo 2 (Tabla 6).

En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, los resultados de los estudios clínicos demostraron que la incidencia de hipoglucemia severa y/o confirmada sintomática documentada fue más baja en pacientes tratados con insulina glargina 300 U/ml en comparación con los pacientes tratados con insulina glargina 100 U/ml.

La superioridad de insulina glargina 300 U/ml por encima de insulina glargina 100 U/mL para reducir el riesgo de hipoglucemia nocturna confirmada y/o grave se demostró en pacientes anteriormente tratados con agentes antihiperglucemiantes orales (23% de reducción de riesgo) o insulina con alimentos (21% de reducción de riesgo) durante el periodo desde la semana 9 hasta el final del periodo de estudio en comparación con insulina glargina 100 U/ml.

En los pacientes previamente tratados con insulina, así como en los pacientes sin exposición previa a la insulina, se observó una reducción del riesgo de hipoglucemia y la reducción fue mayor durante las primeras 8 semanas del tratamiento (periodo de inicio). En general, estos efectos en el riesgo de hipoglucemia se observaron de forma constante en cualquier edad, género, raza, índice de masa corporal (IMC) y duración de la diabetes (< 10 años y ≥ 10 años) en los pacientes tratados con insulina glargina 300 U/mL en comparación con los pacientes tratados con insulina glangina 100 U/mL.

En pacientes con diabetes tipo I, la incidencia de hipoglucemia fue similar en pacientes tratados con insulina glargina 300 U/mL en comparación con los pacientes tratados con insulina glargina 100 U/mL. Sin embargo, la incidencia de hipoglucemia nocturna fue menor en pacientes tratados con insulina glargina 300 U/mL para todas las categorías de hipoglucemia durante el periodo de inicio en comparación con los pacientes tratados con insulina glargina 100 U/mL.

Tabla 6. Resumen de los episodios de hipoglucemia del estudio clínico en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y 2

Población diabética

Diabetes mellitus tipo 1

Previamente con

insulina basal

Diabetes mellitus tipo 2

Previamente con

insulina basal

Diabetes mellitus

tipo 2

Previamente con

insulina basal o sin exposición a la insulina

Tratamiento en combinación con

Análogo de insulina con alimentos +/-

Agentes

antihiperglucemiantes orales

Análogo de insulina

con alimentos +/-

metformina

Agentes

antihiperglucemiantes

no insulínicos

300 U/mL

100 U/mL

300 U/mL

100 U/mL

300 U/ml

100 U/mL

Incidencia (%) de hipoglucemia gravea (n/N total)

Periodo del estudio completoe

6.6

(18/274)

9.5

(26/275)

5.0

(20/404)

5.7

(23/402)

1.0

(8/838)

1.2 (10/844)

RR*: 0.69 (0.39; 1.23]

RR: 0.87 {0.48; 1.55]

RR: 0.82 (0.33; 2.00]

Pacientes ≥ 65

0

(0/29)

11.3

(3/26)

6.3

(8/127)

8.4

(10/119)

1.0

(2/200)

1.9

(4/213)

No estimado

RR: 0.74 [0.30; 1.80]

RR: 0.64 [0.16; 2.54]

Periodo de inicio

3.3

(9/274)

5.1

(14/275)

1.5

(6/404)

2.7

(11/402)

0.2

(2/838)

0.5

(4/844)

RR: 0.65 [0.29; 1.45]

RR: 0.54 [0.20; 1.45]

RR: 0.60 [0.15; 2.52]

Incidencia(%) de hipoglucemia grave y/o confirmadab (n/N total)

Periodo del estudio completoe

93.1

(255/274)

93.5

(257/275)

81.9

(331/404)

87.8

(353/402)

57.6

(483/838)

64.5

(544/844)

RR: 1.00 [0.95;1.04]

RR: 0.93{0.88; 0.99]

RR: 0.89[0.83;0.96]

Pacientes ≥ 65

86.2

(25/29)

92.3

(24/26)

82.7

(105/127)

88.2

(105/119)

64.5

(129/200)

71.4

(152/213)

RR.0.91 [0.74;1.13]

RR: 0.94 [0.85;1.05]

RR: 0.92 [0.80;1.04]

Periodo de inicio

88.3

(242/274)

90.2

(248/275)

64.4

(260/404)

75.1

(302/402)

35.2

(295/838)

44.1

(372/844)

RR:0.98 [0.92;1.04]

RR: 0.86[0.78;0.94)

RR: 0.80[0.71;0.90]

Incidencia(%) de hipoglucemia nocturnad grave y/o confirmada (n/N total)

Periodo del estudio completoe

68.6

188/274

70.2

193/275

44.6

180/404

57.5

231/402

22.9

192/838

31.4

265/844

RR: 0.98 [0.88; 1.09]

RR: 0.78 [0.68;0.89]

RR: 0.73 [0.62;0.85]

Pacientes ≥ 65

62.1

(18/29)

61.5

(16/26)

43.3

(55/127)

63.9

(76/119)

24.5

(49/200)

34.3

(73/213)

RR: 0.99 [0.61;1.61]

RR: 0.68 [0.53;0.86]

RR: 0.72 [0.53;0.98]

Periodo de inicio

46.7

(128/274)

57.1

(157/275)

26.2

(106/404)

33.3

(134/402)

10.1

(85/838)

17.1

(144/844)

RR: 0.82 [0.70;0.96]

RR: 0.79 [0.64;0.98]

RR: 0.59 [0.46;0.76]

Incidencia(%) de hipoglucemia sintomáticac documentada (n/N total)

Periodo del estudio completoe

85.0

(233/274)

83.6

(230/275)

70.0

(283/404)

77.9

(313/402)

39.7

(333/838)

46.2

(390/844)

RR: 1.02 [0.95;1.09)

RR: 0.90 [0.83;0.98)

RR: 0.86 [0.77;0.96)

Periodo de inicio

78.1

(214/274)

77.1

(212/275)

49.5

(200/404)

61.7

(246/482)

21.2

(178/838)

28.3

(239/844)

RR: 1.01 [0.93; 1.11]

RR: 0.80 [0.71; 0.91]

RR: 0.75 [0.64; 0.89]

a Hipoglucemia grave: Episodio que requiere asistencia de otra persona para administrar de forma activa carbohidratos, glucagón y otras acciones de reanimación.

b Cualquier hipoglucemia grave y/o hipoglucemia confirmada mediante el valor de glucosa plasmáticas 70 mg/dL (3.9 mmol/L).

c Cualquier evento durante el cual los síntomas típicos de hipoglucemia estuvieran acompañados de concentración de glucosa plasmática medida de ≤ 70 mg/dL (3.9 mmol/L).

d Hipoglucemia nocturna Episodio que ocurrió entre las 00:00 y las 05:59 horas.

e Periodo de tratamiento de 6 meses.

* RR Proporción de riesgo estimado.

Adaptabilidad en el tiempo de administración (Tabla 7): También se evaluó la seguridad y eficacia de insulina glargina 300 U/ml administrada con un tiempo de administración fijo o adaptable en los 2 estudios clínicos, abiertos, aleatorizados durante 3 meses. Los pacientes con diabetes tipo 2 (n = 194) recibieron insulina glargina 300 U/ml una vez al día en la tarde, ya sea en el mismo momento del día (tiempo de administración fijo) o dentro de las 3 horas anteriores o posteriores al momento usual de la administración (tiempo adaptable de la administración). El tiempo adaptable de la administración se utilizó por lo menos 2 días por semana. El intervalo de tiempo entre las dos inyecciones fue de tan sólo 18 o de 30 horas. En ambos estudios, la administración de insulina glargina 300 U/ml una vez al día, con tiempo adaptable de la administración tuvo efectos similares en la HbA1c, GPA y glucosa automonitoreada promedio (SMPG) antes de la inyección. Además, no se observó diferencia en la incidencia de hipoglucemia en cualquier momento del día o hipoglucemia nocturna al administrar insulina glargina 300 U/ml con un tiempo fijo o adaptable/flexible de la administración.

Tabla 7. Tiempo adaptable de la administración en la diabetes tipo 2

Tratamiento

300 U/mL

300 U/mL

Tratamiento en combinación con

Análogo de insulina con

alimentos +/- metformina

Análogo de insulina +/-

metformina agente

anti-hiperglucemiante

Tiempo de administración

Fijo

(cada 24 horas)

Flexible/

Adaptable

(cada 24 horas ±

3 horas)

Fijo

(cada 24 horas)

Flexible/

Adaptable

(cada 24 horas ± 3 horas)

Número de pacientes tratados (población mlTT)

53

55

42

44

HbA1c (%)

Valor basal (media)

Cambio de la media ajustada desde el valor basal

7.17

0.15

7.21

0.21

7.47

-0.25

7.41

-0.12

Diferencia media ajustada*

[Intervalo de confianza de 95%)

0.05

[-0.189 a 0.298)

0.13

[-0.152 a 0.415]

GPAb (mmol/L)

Valor basal (media)

Cambio de la media ajustada desde el valor basal

6.71

1.17

7.33

1.44

7.13

-0.25

7.08

-0.46

Diferencia media ajustada*

[Intervalo de confianza de 95%)

0.27

[-0.590 a 1.128)

-0.21

[-1.200 a 0.784)

SMPG antes de la inyección (mmol/L)

Valor basal (media)

Cambio de la media ajustada desde el valor basal

8.51

-0.45

8.60

-0.06

10.53

-1.33

9.98

-1.10

Diferencia media ajustada*

[Intervalo de confianza de 95%)

0.39

[-0.241 a 1.016)

0.23

(-0.576 a 1.039)

Incidencia (%) de cualquier hipoglucemiad (n/N Total)

En cualquier momento del día

Hipoglucemia nocturnae

66.0

(33/53)

22.6

(12/53)

57.1

{32/56)

26.8

(15/56)

41.9

(18/43)

23.3

(10/43)

36.4

(16/44)

15.9

(7/44)

Diferencia de tratamiento: Tiempo de administración de 300 U/mL flexible contra fijo.

a mITT: Intención de tratar modificada.

b GPA: Glucosa plasmática en ayunas.

c SMPG promedio antes de la inyección: La glucosa plasmática automonitoreada fue la glucosa plasmática medida por los pacientes con 30 minutos antes de la inyección de la insulina basal de protección.

d Número (%) de pacientes con por lo menos un evento de hipoglucemia durante el periodo de estudio de 3 meses.

e La hipoglucemia nocturna se definió como hipoglucemia que ocurre entre las 00:00 y 05:59 horas.

Anticuerpos: Los resultados de los estudios que compararon insulina glargina 300 U/mL e insulina glargina 100 U/mL no indicaron ninguna diferencia en términos de desarrollo de anticuerpos de insulina en la eficacia y seguridad o la dosis de insulina basal entre pacientes tratados con insulina glargina 300 U/mL e insulina glargina 100 U/mL (ver Reacciones secundarias y adversas).

Toxicidad aguda: Se evaluó la toxicidad aguda de la administración intravenosa y subcutánea de insulina glargina en ratones y ratas. La LD50 en cada especie estuvo en el rango de •1000 U/kg.

Toxicidad crónica: En estudios de toxicidad de dosis subcutánea repetida de insulina glargina en ratones, ratas y perros, sólo se observaron efectos farmacodinámicos esperados.

Tolerabilidad local: Estudios de tolerabilidad local con administración subcutánea, intramuscular, intravenosa y paravenosa en conejos no indicaron riesgo alguno por el uso de la insulina glargina en el hombre.

Inmunogenicidad: Estudios de inmunogenicidad estándar realizados en cerdos, conejos y cobayos indicaron un potencial inmunogénico menor o similar de la insulina glargina que el de la insulina humana en estas especies.

CONTRAINDICACIONES

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la insulina glargina o a cualquiera de los componentes de la fórmula, hipoglucemia, en menores de 2 años para LANTUS® 100 U/mL y en menores de 18 años para LANTUS® 300 U/mL.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La evidencia encontrada, así como los estudios clínicos controlados y aleatorizados sobre el uso de insulina glargina en mujeres embarazadas son limitadas. Un número (más de 100 resultados de embarazo prospectivos y retrospectivos) de mujeres expuestas en un estudio postmarketing indicaron que no hay eventos adversos específicos relacionados con insulina durante el embarazo ni en relación a la salud del feto o del recién nacido. En adición un metaanálisis de 8 estudios clínicos observacionales de 331 mujeres que usaron insulina glargina y 371 mujeres que usaron insulina NPH, fueron realizados para evaluar la seguridad de insulina glargina e insulina NPH, en diabetes gestacional y pregestacional. No se encontraron diferencias significativas relacionadas con desenlaces matemos o neonatales entre insulina glargina e insulina NPH durante el embarazo.

Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gestacional mantengan un buen control metabólico durante el embarazo para prevenir los resultados adversos asociados con la hiperglucemia. LANTUS® puede ser utilizado en el embarazo si se necesita.

Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre, y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestres. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen rápidamente. El monitoreo cuidadoso del control de la glucosa es esencial en tales pacientes.

Las pacientes con diabetes deben informar a su médico si están embarazadas o están contemplando embarazarse.

Las mujeres que amamantan pueden requerir ajuste de la dosis de insulina y de la dieta.

REACCIONES ADVERSAS

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Se utilizó la siguiente frecuencia de la CIOMS, cuando fue aplicable: Muy frecuente ≥ 10%; Frecuente ≥1 y < 10%; Poco frecuente ≥ 0.1 y < 1%; Raro ≥ 0.01 y < 0.1%; Muy Raro < 0.01, no conocida (la frecuencia no puede ser estimada con los datos disponibles).

Reacciones Secundarias

y Adversas

Frecuencia

Nota

Hipoglucemia

Frecuente

La hipglucemia, que en general es la reacción adversa más frecuente de la terapia insulínica, puede presentarse cuando la dosis de insulina es demasiado elevada con relación al requerimiento de insulina. Como con todas las insulinas, los ataques hipoglucémicos severos, especialmente cuando son recurrentes, pueden provocar daño neurológico. Los episodios hipoglucémicos prolongados o severos pueden poner en riesgo la vida.

Alteraciones visuales

Poco Frecuente

Un cambio notable en el control glucémico puede causar deterioro temporal de la visión, debido a la alteración temporal en la turgencia e índice de refracción del cristalino. El control glucémico mejorado a largo plazo, reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, como para todos los regímenes de insulina, la intensificación de la terapia con insulina que conlleva a una abrupta mejoría en el control glucémico, puede ser asociada con un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética. Las crisis hipoglucémicas severas pueden provocar amaurosis transitoria en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente cuando no se les trata con fotocoagulación (ver resultados de estudio de retinopatía en Farmacocinética y farmacodinamia).

Lipodistrofia

Frecuente

Al igual que con cualquier tratamiento insulínico, puede presentarse lipodistrofia en el sitio de la inyección y retardarse la absorción local de la insulina. En los estudios clínicos, se observó lipohipertrofia en 1 a 2% de los pacientes tratados con regímenes que incluían insulina glargina, mientras que no fue común la lipoatrofia. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área determinada puede contribuir a reducir o prevenir estas reacciones.

Reacciones alérgicas y en el sitio de la inyección

Frecuente

En los estudios clínicos, con regímenes que incluían insulina glargina, se observaron reacciones en el sitio de la inyección en 3 a 4% de los pacientes. Como con cualquier terapia con insulina, dichas reacciones incluyeron: enrojecimiento, dolor, prurito, urticaria, hinchazón e inflamación. La mayoría de las reacciones leves a las insulinas que se presentan en el sitio de inyección suelen resolverse en unos cuantos días a semanas.

Las reacciones alérgicas de tipo inmediato son raras. Tales reacciones a la insulina (incluyendo a la insulina glargina) o a los excipientes pueden, por ejemplo, estar asociadas a reacciones cutáneas generalizadas, angioedema, broncoespasmo, hipotensión y choque, y pueden poner en riesgo la vida.

Anticuerpos Antiinsulina

Poco Frecuente

La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos a la insulina. En estudios clínicos, se observaron con la misma frecuencia los anticuerpos que presentan una reacción cruzada con la insulina humana y la insulina glargina, tanto en el grupo tratado con insulina NPH como en el tratado con insulina glargina. En raros casos, la presencia de dichos anticuerpos puede requerir un ajuste de la dosis de insulina a fin de corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Retención de Sodio y Edema

Raro

Particularmente cuando una mal control metabólico mejora mediante la intensificación de la terapia insulínica.

Otros

N/A

El perfil de seguridad de la insulina glargina en pacientes con edad igual o menor a 18 años es similar al observado en poblaciones de mayor edad. No se dispone de información clínica sobre el perfil de seguridad en pacientes menores de 2 años de edad.

Errores de medicación han sido reportados en los que otras insulinas, particularmente insulinas de acción corta, han sido accidentalmente administradas en lugar de insulina alargina.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad reproductiva: En un estudio de embriotoxicidad en ratas, se presentó hipoglucemia sin toxicidad materna.

La insulina glargina no fue embriotóxica ni teratogénica.

En un estudio de embriotoxicidad en conejos, fue observada toxicidad embrio-fetal y toxicidad materna (choque hipoglucémico, muertes intrauterinas), debido a hipoglucemia, incluyendo anomalías simples dentro de los grupos de dosis media y alta. Efectos similares fueron obtenidos con una insulina de acción intermedia.

En un estudio combinado pre y postnatal y de fertilidad en ratas, se observó toxicidad materna debido a hipoglucemia dependiente de la dosis. Algunas muertes y, en consecuencia, una reducción de la tasa de crianza, ocurrió únicamente dentro del grupo de dosis alta. Efectos similares fueron obtenidos con una insulina de acción intermedia.

Genotoxicidad: La insulina glargina no fue mutagénica en ensayos para detección de mutaciones génicas en células de bacterias y de mamíferos (ensayo de HGPRT [hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa] y de Ames) y en ensayos para detección de aberraciones cromosómicas (citogenéticos in vitro en células-V79 e in vivo en el hámster chino).

Carcinogenicidad: Estudios de carcinogenicidad de dos años fueron llevados a cabo en ratas y ratones. Los resultados no indicaron un riesgo para humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Una serie de sustancias afectan el metabolismo de la glucosa y pueden hacer necesario el ajuste de la dosis de insulina, y requerir de un monitoreo estrecho.

Las sustancias que pueden aumentar el efecto hipoglucemiante y la susceptibilidad a la hipoglucemia son: antidiabéticos orales, inhibidores de la ECA, salicilatos, disopiramida, fibratos, fluoxetina, inhibidores de la MAO, pentoxifilina, propoxifeno y antibióticos sulfonamídicos.

Por otro lado, las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante son: corticosteroides, danazol, diazóxi­do, diuréticos, fármacos simpaticomiméticos (tales como epinefrina, salbutamol, terbutalina), glucagón, isoniazida, derivados de fenotiacinas, somatotropina, hormonas tiroideas, estrógenos, progestágenos (p. ej., en anticoncep­tivos orales), inhibidores de proteasas y medicamentos antipsicóticos atípicos (p. ej., olanzapina y clozapina).

Los beta-bloqueadores, la cloni­dina, las sales de litio y el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede causar hipoglucemia que, en ocasiones, puede ir seguida de hiperglucemia.

Adicionalmente, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como beta-bloqueadores, clonidina, guanetidina y reserpina, pueden reducirse o desaparecer los signos de contrarregulación adrenérgica.

HALLAZGOS DE LABORATORIO CLÍNICO

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ninguna conocida.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES GENERALES: La terapia con insulina generalmente requiere de habilidades apropiadas sobre el automanejo de la diabetes, incluyendo monitoreo de la glucosa, técnicas de inyección apropiadas y manejo de la hipo e hiperglucemia.

Los pacientes deben ser instruidos sobre tales procedimientos de automanejo. Adicionalmente, los pacientes deben ser instruidos sobre el manejo de situaciones especiales tales como la omisión o inadecuada dosis de insulina, la administración inadvertida de una dosis aumentada de insulina, la ingestión inadecuada de alimentos o la omisión de comidas. El grado de participación del paciente en su manejo de la diabetes es variable y determinado generalmente por el médico.

El tratamiento de insulina requiere vigilancia constante sobre la posibilidad de hiper e hipoglucemia. Los pacientes y sus familiares deben conocer los pasos a seguir si se presenta o se sospecha de hiperglucemia o hipoglucemia, y deben conocer cuándo informar al médico.

En caso de control insuficiente de la glucosa o de una tendencia a episodios de hiper o hipoglucemia, antes de considerar un ajuste de la dosis debe revisarse el apego de los pacientes al régimen de tratamiento prescrito, los sitios de inyección y la propia técnica de inyección, el manejo de los dispositivos de inyección y otros factores relevantes.

Hipoglucemia: El momento en el que se presenta la hipoglucemia depende del perfil de acción de las insulinas usadas y puede, en consecuencia, modificarse cuando se cambie el régimen de tratamiento.

Al igual que con todas las insulinas, debe tenerse especial precaución y es aconsejable intensificar el monitoreo de la glucosa en sangre, en pacientes en los que las secuelas de los episodios hipoglucémicos podrían ser de particular relevancia clínica, tal es el caso de los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos sanguíneos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones de hipoglucemia cardiacas o cerebrales), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se les trató con fotocoagulación (riesgo de amaurosis transitoria como consecuencia de hipoglucemia).

En un estudio clínico, los síntomas de hipoglucemia o las respuestas hormonales de contrarregulación fueron similares después de la administración intravenosa de insulina glargina e insulina humana tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 1.

Sin embargo, bajo ciertas condiciones, como con todas las insulinas, los síntomas de aviso de hipoglucemia pueden cambiar, ser menos pronunciados o desaparecer, como por ejemplo:

• Si el control de la glucemia ha mejorado notablemente.

• Si la hipoglucemia se desarrolla gradualmente.

• En pacientes de edad avanzada.

• Cuando está presente una neuropatía autónoma.

• En pacientes con una larga historia de diabetes.

• En pacientes que padecen enfermedades psiquiátricas.

• En pacientes que reciben tratamiento concomitante con ciertos medicamentos (Ver Interacciones medicamen­tosas y de otro género).

Dichas situaciones pueden dar lugar a hipoglucemia severa (y posiblemente, a la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente se dé cuenta de la hipoglucemia.

El efecto prolongado de la insulina glargina subcutánea puede retardar la recuperación de la hipoglucemia.

Cuando se advierten valores normales o reducidos de hemoglobina glucosilada, debe considerarse la posibilidad de episodios de hipoglucemias recurrentes, no reconocibles (especialmente nocturnos).

El apego del paciente al régimen de dosificación y de dieta, la correcta administración de insulina y el co­nocimiento de los síntomas de hipoglucemia son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que aumentan la susceptibilidad a la hipoglucemia, que requieren un monitoreo particularmente estricto y que pueden hacer necesario un ajuste de la dosis son:

• Cambio del sitio de inyección.

• Aumento de la sensibilidad a la insulina (por ejemplo, por eliminación de factores de estrés).

• Ejercicio físico inusual, intenso o prolongado.

• Enfermedades concomitantes (por ejemplo, vómito, ­diarrea).

• Consumo inadecuado de alimentos.

• Consumo de alcohol.

• Ciertos trastornos endocrinos descompensados.

• Tratamiento concomitante con determinados medicamentos.

En pacientes con insuficiencia renal, los requerimientos de insulina pueden ser disminuidos debido al metabolismo reducido de la insulina. En los pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede propiciar una reducción constante de los requerimientos de insulina.

En pacientes con insuficiencia hepática severa, los requerimientos de insulina pueden ser disminuidos debido a la capacidad reducida de gluconeogénesis y al metabolismo reducido de la insulina.

La hipoglucemia puede ser corregida generalmente con la ingestión inmediata de carbohidratos. De modo que la acción correctiva inicial puede ser tomada inme­diatamente, por lo que los pacientes deberán traer consigo todo el tiempo un mínimo de 20 gramos de carbohidratos.

Enfermedades concomitantes: Toda enfermedad concomitante requiere una intensificación del monitoreo metabólico. En muchos casos, están indicados los análisis de orina para la determinación de cuerpos cetónicos, y con frecuencia es necesario un ajuste de la dosis de insulina, ya que suele aumentar el requerimiento de la misma. En pacientes con diabetes tipo 1 debe ser mantenido el suplemento de carbohidratos, aun cuando sean capaces de comer poco o ningún alimento, o estén vomitando, etc.; y nunca deben omitir totalmente la insulina.

Capacidad de conducir vehículos u operar maquinaria: La capacidad de concentración y de reacción del paciente pueden deteriorarse como consecuencia de, por ejemplo, la hipoglucemia o hiperglucemia o, por ejemplo, como resultado del deterioro de la visión. Esto puede representar un riesgo en situaciones en las que estas habilidades son de especial importancia (por ejemplo, al conducir vehículos u operar maquinaria).

Debe recomendarse a los pacientes que tomen precauciones para evitar la hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en los pacientes que no tienen o es reducido el conocimiento de los síntomas de aviso de la hipoglucemia, o en aquellos que presentan episodios frecuentes de hipoglucemia. En estas circunstancias deberá valorarse la conveniencia de conducir vehículos.

Se han reportado mezclas accidentales entre insulina glargina y otras insulinas, particularmente insulinas de acción corta. Para evitar errores de medicación entre insulina glargina y otras insulinas, los pacientes deben ser instruidos para revisar siempre la etiqueta antes de cada inyección.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La insulina glar­­gina es un análogo de la insulina humana recombinante, equipotente a la insulina humana. Presenta un perfil de baja de la glucosa sin picos, con una duración de acción prolongada.

LANTUS® se administra subcutáneamente una vez al día. Puede ser administrado a cualquier hora durante el día; sin embargo, a la misma hora todos los días.

Las concentraciones deseadas de glucosa sanguínea, así como las dosis y tiempo de administración de los medicamentos antidiabéticos deben ser determinadas y ajustadas individualmente.

Puede ser necesario el ajuste de la dosis, por ejemplo, si cambia el peso o el estilo de vida del paciente, o el tiempo de administración de la dosis de insulina, o si surgen otras circunstancias que aumentan la susceptibilidad a la hipo o hiperglucemia (ver Precauciones generales). Cualquier cambio de la dosis de insulina debe hacerse cautelosamente y sólo bajo supervisión médica.

La dosis recomendada inicial de LANTUS® 100 U/mL en pacientes con diabetes tipo 2, los cuales no son actualmente tratados con insulina, es de 100 unidades (0.2 U/mL) al día, la dosis podría subsecuentemente ser ajustada conforme a las necesidades del paciente.

La dosis de LANTUS® debe ser ajustada de acuerdo a los niveles de glucosa en sangre, la dosis de LANTUS® debe ser individualizada bajo la supervisión de un profesional de la salud de acuerdo con las necesidades del paciente.

LANTUS® no es la insulina de elección para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Una insulina intravenosa de acción corta es el tratamiento preferible.

En los regímenes de administración en basal bolo, comúnmente 40 a 60% de la dosis diaria es administrada como insulina glargina, para cubrir las necesidades basales de insulina.

En un estudio clínico sobre fármacos antidiabéticos ­orales que se llevó a cabo en pacientes con diabetes tipo 2, la terapia combinada fue iniciada con una dosis de 10 U de insulina glargina una vez al día, y el ré­gimen de tratamiento subsiguiente se ajustó indivi­dualmente.

Las unidades de insulina glargina 100 U/mL y 300 U/mL son exclusivas para estas concentraciones y no son las mismas que las Unidades Internacionales o las unidades utilizadas para expresar la potencia de otros análogos de insulina.

Insulina glargina 300 U/mL exhibe un perfil que reduce el nivel de glucosa más constante y prolongado que insulina glargina 100 U/mL.

La administración una vez al día de insulina glargina 300 U/mL permite la adaptabilidad. Cuando sea necesario, a los pacientes se les puede administrar las inyecciones hasta 3 horas antes o después de su hora común de administración.

Iniciación de insulina glargina 300 U/ml:

Pacientes con diabetes mellitus tipo 1:

• Insulina glargina 300 U/ml se utiliza una vez al día con alimentos y requiere ajustes de la dosis individual.

Pacientes con diabetes mellitus tipo 2:

• La dosis de inicio recomendada al día es de 0.2 U/kg una vez al día seguida de ajustes individuales de la dosificación.

Se recomienda vigilar la glucosa sanguínea en todos los pacientes con diabetes.

Uso pediátrico: Insulina glargina 100 U/mL puede ser administrado en niños a partir de 2 años de edad. No ha sido estudiada su administración en niños meno­res de 2 años.

La efectividad y seguridad de insulina glargina 300 U/mL no se han establecido en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad (ver Poblaciones especiales).

Uso geriátrico: En pacientes de edad avanzada con diabetes, se recomienda que la dosis inicial, aumentos de dosis y dosis de mantenimiento sean cautelosas para evitar reacciones hipoglucémicas. La hipoglucemia pue­de ser difícil de reconocer en los pacientes de edad avanzada (ver Precauciones generales).

Transición de otras insulinas a LANTUS®: Cuando se cambia de un régimen de tratamiento a base de una insulina de acción intermedia u otra de acción prolongada, a un régimen con LANTUS®, puede ser necesario un ajuste de la cantidad y del tiempo de administración de insulinas de acción corta o de análogos de la insulina de acción rápida, o de la dosis de cualquier fármaco antidiabético oral.

En estudios clínicos, por lo general la dosis inicial no fue cambiada (p. ej., cantidad de Unidades Internacionales [U] de LANTUS® por día igual a U de insulina NPH) cuando los pacientes fueron transferidos de insulina ultralenta o NPH una vez al día a LANTUS® una vez al día.

En estudios clínicos, comúnmente la dosis inicial (U) se redujo aproximadamente 20% (comparada con las U diarias totales de insulina NPH) y el ajuste se basó en la respuesta del paciente, cuando los pacientes fueron transferidos de insulina NPH dos veces al día a LANTUS® una vez al día a la hora de acostarse.

Se recomienda un programa de monitoreo metabólico estricto bajo supervisión médica durante la transición y en las primeras semanas posteriores a la misma. Como con todos los análogos de la insulina, esto es particularmente evidente en pacientes que, debido a anticuerpos a la insulina humana, necesitan altas dosis de insulina y pueden experimentar una respuesta a la insulina marcadamente mejorada con insulina glargina.

Al mejorar el control metabólico y debido al aumento resultante en la sensibilidad a la insulina (requerimientos reducidos de insulina), puede llegar a ser necesario un ajuste adicional de las dosis de LANTUS® y de otras insulinas o fármacos antidiabéticos orales incluidos en el régimen.

Cambio de insulina glargina de 100 U/mL u otras insulinas basales a insulina glargina 300 U/mL: Cuando se cambia de un esquema de tratamiento con un producto de insulina de acción intermedia o a largo plazo a un esquema con insulina glargina 300 U/mL, la cantidad y el tiempo del producto análogo de insulina de acción rápida o a corto plazo o de la dosis del fármaco antihiperglucemiante puede necesitar un ajuste.

Se puede hacer el cambio unidad a unidad de los productos basales de insulina una vez al día a insulina glargina 300 U/mL una vez al día en base a la dosis basal de insulina previa.

Al cambiarse de los productos basales de insulina dos veces al día, la dosis recomendada de insulina glagina 300 U/mL es del 80% de la dosis total diaria de la insulina basal que se está descontinuando.

Administración: LANTUS® se administra por inyección en el tejido subcutáneo, y no está destinada para administración intravenosa. La duración prolongada de la actividad de LANTUS® depende de su inyección en el tejido subcutáneo. La administración intravenosa de la dosis subcutánea habitual, puede terminar en hipoglucemia grave.

Como con todas las insulinas, el sitio de inyección dentro de un área determinada (abdomen, muslo o deltoides) debe rotarse de una inyección a la siguiente.

La absorción de insulina glargina no es diferente entre las áreas de inyección subcutánea: abdominal, muslo o deltoides. Como para todas las insulinas, la tasa de absorción y, por consiguiente, el principio y duración de su acción pueden ser afectadas por el ejercicio y otras variables.

LANTUS® es una solución clara, no una suspensión; como tal, no necesita ser resuspendida antes de su uso.

Mezcla y dilución: LANTUS® no debe mezclarse con ninguna otra insulina, o diluirse. Al mezclarse o diluirse puede cambiar su perfil de tiempo/acción, y al mezclarse se puede precipitar.

Manejo de los frascos ámpula/cartuchos: Inspeccione los frascos ámpula y/o los cartuchos antes de usarlos. Éstos deben usarse solamente si la solución es clara, incolora, sin partículas visibles, y de consistencia como la del agua.

LANTUS® para dispositivo adecuado para aplicación: Los cartuchos de LANTUS® están destinados para su uso en el dispositivo adecuado para aplicación. En el manual inserto en la caja del dispositivo, se le indicará el modo de usarlo.

Antes de insertar el cartucho de LANTUS® en el dispositivo para inyección, manténgalo a temperatura ambiente durante 1 a 2 horas. Asegúrese de que la insulina no se contamine con alcohol u otros desinfectantes, ni con otras sustancias.

Elimine toda burbuja de aire del cartucho de LANTUS® antes de la inyección. Los cartuchos vacíos no deben ser recargados. Se sugiere tomar en cuenta que el cartucho no está diseñado para permitir la mezcla de LANTUS® con otras insulinas.

Si el dispositivo adecuado para la aplicación no funciona adecuadamente, LANTUS® puede ser extraído del cartucho con una jeringa (adecuada para insulina con 100 U/ml) e inyectarse. La jeringa no debe contener algún otro medicamento o residuo.

LANTUS® en pluma precargada desechable solostar®:

SoloStar® es una pluma precargada desechable para inyectar insulina. Usted puede fijar dosis de 1 a 80 unidades en intervalos de 1 unidad.

Si SoloStar® está en refrigeración debe sacarse de 1 a 2 horas antes de la inyección para dejar que se ponga a temperatura ambiente.

Información importante para utilizar SoloStar®:

• Antes de usar, inserte siempre una aguja nueva. Utilice únicamente las agujas compatibles con SoloStar®.

• Antes de cada inyección, realice siempre la prueba de seguridad.

• Esta pluma precargada desechable es únicamente para su uso, no debe ser compartido con nadie.

• Si la inyección la realiza otra persona, tenga especial cuidado para evitar accidentes con la aguja y la transmisión de infecciones.

• Nunca utilizar SoloStar®, si está estropeado o si no está seguro de que funciona correctamente.

• Tenga siempre un SoloStar® de reserva, por si su SoloStar® se pierde o se estropea.

Para instrucciones detalladas en el manejo de la pluma precargada, referirse al instructivo inserto en la caja de esta presentación.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Un exceso de insulina, que tiene relación con la toma de alimento, gasto de energía o ambos, puede provocar hipoglucemia severa y a veces prolongada, que puede poner en riesgo la vida.

Manejo: Los episodios ligeros de hipoglucemia pueden ser tratados por lo general con carbohidratos orales. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de medicamentos, del patrón de comidas o del ejercicio.

Los episodios más severos que culminan en coma, convulsiones o deterioro neurológico pueden ser tratados con glucagón intramuscular/subcutáneo o glucosa intravenosa concentrada. Puede ser necesaria la observación e ingestión sostenida de carbohidratos porque la hipoglucemia puede recurrir después de una aparente recuperación clínica.

PRESENTACIÓN

PRESENTACIONES:

LANTUS® 100 U/mL está indicado para mejorar el control glucémico en adultos y niños mayores de 2 años con diabetes mellitus tipo 1 adultos con diabetes mellitus tipo 2, presentaciones:

• Caja con 1 o 10 frascos ámpula con 5 mL (100 U/mL).

• Caja con 1 o 10 frascos ámpula con 10 mL (100 U/mL).

• Caja con 1, 5 o 10 cartuchos con 3 mL de 100 U/mL para el dispositivo reutilizable para su aplicación AllStar® .

• Caja con 1 o 5 Pluma(s) precargada(s) SoloStar®.

LANTUS® 300 U/mL está indicado para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, presentaciones:

• Caja con 1, 3 o 5 pluma(s) precargada(s) desechables SoloStar®.

Todas las presentaciones con instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Frascos ámpula o cartuchos cerrados/sin uso: Consérvese en refrigeración entre 2°C a 8°C.

Protéjase de la luz. No se congele. Asegúrese de que el envase no esté directamente en contacto con las paredes del congelador o de paquetes congelados. No permita que la insulina se congele, si el contenido está congelado deséchelo.

Frascos ámpula o cartuchos abiertos/en uso:

Para frascos ámpula de 10 ml y cartuchos: Los frascos ámpula de 10 ml o los cartuchos de LANTUS® en refrigeración o no, deben ser desechados después de 28 días (4 semanas) de haber sido abiertos. Si no es posible la refrigeración, podrán conservarse no refrigerados hasta por 28 días protegidos del calor y de la luz directa, mientras la temperatura no sea mayor a 25°C. Los frascos ámpula de 10 ml o los cartuchos de 3 ml de LANTUS® no refrigerados, deben ser desechados después de un periodo de 28 días (4 semanas), hayan sido usados o no.

Una vez que el cartucho sea colocado dentro del dispositivo adecuado para aplicación, no deberá almacenarse en el refrigerador.

Para frascos ámpula de 5 ml: Los frascos ámpula de 5 ml que estén abiertos y en refrigeración, pueden conservarse hasta por 28 días. si no es posible la refrigeración, los frascos ámpula de 5 ml de LANTUS® que estén abiertos podrán conservarse no refrigerados hasta por 28 días protegidos del calor y de la luz directos, mientras la temperatura no sea mayor a 25ºC. Los frascos ámpula de 5 ml de LANTUS® no refrigerados, en uso o no, deben ser desechados después de un periodo de 28 días (4 semanas).

LANTUS® en pluma precargada desechable SoloStar®: para la presentación de insulina glargina en pluma precargada SoloStar® no permita que la insulina se congele, deseche si se congela. LANTUS® no debe ser diluida ni mezclada con ninguna otra insulina.

LANTUS® 100 U/mL:

Antes de abrir: Consérvese en refrigeración ente 2°C y 8°C. No se congele. Protéjase de la luz.

Después del primer uso: El producto puede conservarse durante un máximo de 4 semanas a no más de 25°C. No se refrigere. La tapa de la pluma debe colocarse después de cada inyección para protegerlo de la luz.

LANTUS® 300 U/mL:

Antes de abrir: Consérvese en refrigeración entre 2ºC y 8ºC. No se congele. Protéjase de la luz.

Después del primer uso: El producto puede conservarse durante un máximo de 6 semanas (42 días) a no más de 30ºC. No se refrigere. La tapa de la pluma debe colocarse después de cada inyección para protegerlo de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento contiene metacresol, que puede producir reacciones de hipersensibilidad. El uso de este medicamento no se recomienda durante el embarazo, a menos que el beneficio supere el riesgo potencial para el feto. Las mujeres lactantes pueden necesitar ajustes en su dosis de Insulina y en su dieta. No se administre en menores de 2 años LANTUS® 100 U/mL. No se administre en menores de 18 años LANTUS® 300 U/mL. LANTUS® no debe ser diluida ni mezclada con ninguna otra insulina.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Acueducto del Alto Lerma No. 2

Zona Industrial Ocoyoacac

C.P. 52740, Ocoyoacac, México

Reg. Núm. 189M2001, SSA IV

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