Lipitor 40mg 2 Cajas de 15 Tabletas c/u

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Lipitor 40mg 2 Cajas de 15 Tabletas c/u (Atorvastatina)

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Lipitor 40mg 2 Cajas de 15 Tabletas c/u

Código de artículo  1103725
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Lipitor 40mg 2 Cajas de 15 Tabletas c/u

COMPOSICIÓN

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Atorvastatina cálcica trihidratada
equivalente a 10, 20, 40 y 80 mg
de atorvastatina

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Atorvastatina está indicada como auxiliar en la dieta para el tratamiento de pacientes con triglicéridos, apolipoproteína B, colesterol-LDL y colesterol total elevados y para incrementar el colesterol HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (hipercolesterolemia familiar y no familiar heterocigótica), hiperlipidemia combinada (mixta) (Fredrickson tipos IIa y IIb), aumento de niveles de triglicéridos séricos (Fredrickson tipo IV), y para pacientes con disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III) que no responden adecuadamente a la dieta.

Atorvastatina también está indicada para la reducción de colesterol total y colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia.

Prevención de complicaciones cardiovasculares: En pacientes sin enfermedad cardiovascular clínicamente evidente, y con o sin dislipidemia, pero con factores de riesgo múltiple para enfermedad cardiaca coronaria como tabaquismo, hipertensión, diabetes, HDL-C bajo, o un historial familiar de enfermedad cardiaca coronaria en etapa temprana, atorvastatina está indicada para:

• Reducir el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria fatal e infarto al miocardio no fatal.

• Reducir el riesgo de evento vascular cerebral.

• Reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina de pecho.

En pacientes con enfermedad cardiaca coronaria evidente, atorvastatina está indicada para:

• Reducir el riesgo de infarto al miocardio no fatal.

• Reducir el riesgo de evento vascular cerebral fatal y no fatal.

• Reducir el riesgo de procedimientos de revascularización.

• Reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca.

• Reducir el riesgo de angina.

Pacientes pediátricos (10-17 años de edad): Atorvastatina está indicada como auxiliar de la dieta para reducir los niveles de apo B, LDL-C, y C total en niños y niñas luego de la menarquia, de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica si después de un adecuado manejo con terapia dietética se presentan los siguientes hallazgos:

a) LDL-C permanece = 190 mg/dl o

b) LDL-C permanece = 160 mg/dl y:

• Existe un historial familiar positivo de enfermedad cardiovascular prematura o

• Dos o más factores de riesgo CVD están presentes en el paciente pediátrico.

PROPIEDADES FARMACÉUTICAS

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética y metabolismo:

Absorción: La atorvastatina es rápidamente absorbida después de su administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas ocurren dentro de 1 a 2 horas. El grado de absorción y las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan en proporción a la dosis de atorvastatina.

Las tabletas de atorvastatina son de 95 a 99% biodisponibles en comparación con las soluciones.

La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina es aproximadamente 14% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de HMG-CoA reductasa es aproximadamente 30%.

La disponibilidad sistémica baja se atribuye a la depuración presistémica en la mucosa gastrointestinal y/o al metabolismo hepático en su primer paso. A pesar de que los alimentos disminuyen la tasa y el grado de absorción del fármaco en aproximadamente 25 y 9% respectivamente, según se evalúa por Cmáx. y ABC, la reducción de LDL-C es similar ya sea que atorvastatina se administre con o sin alimentos.

Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son menores (aproximadamente 30% para Cmáx. y ABC) tras administración farmacológica por la noche en comparación con la mañana. Sin embargo, la reducción de LCL-C es la misma sin importar la hora del día de la administración del fármaco (Véase Dosis y vía de administración).

Distribución: El volumen medio de distribución de atorvastatina es aproximadamente 381 litros. Atorvastatina tiene un enlace = 98% con las proteínas plasmáticas. Una proporción de eritrocitos/plasma de aproximadamente 0.25 indica una penetración deficiente del fármaco en los eritrocitos.

Metabolismo: La atorvastatina es extensamente metabolizada a derivados orto y parahidroxilados y a varios productos de ß-oxidación. La inhibición in vitro de HMG-CoA reductasa por medio de metabolitos orto y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina.

Aproximadamente 70% de la actividad inhibitoria circulante para HMG-CoA reductasa se atribuye a los metabolitos activos. Los estudios in vitro sugieren la importancia del metabolismo de atorvastatina mediante citocromo P-450 3A4 hepático, consistente con el aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en humanos tras coadministración con eritromicina, un inhibidor conocido de esta isoenzima.

Los estudios in vitro también indican que atorvastatina es un inhibidor débil del citocromo P-450 3A4.

La coadministración de atorvastatina no produjo un efecto clínicamente significativo en las concentraciones plasmáticas de terfenadina, un compuesto predominantemente metabolizado por citocromo P-450 3A4; por lo tanto, es improbable que atorvastatina altere significativamente la farmacocinética de otros sustratos del citocromo P-450 3A4 (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

En animales, el metabolito orto-hidroxi sufre glucuronidación adicional.

Excreción: La atorvastatina y sus metabolitos son eliminados principalmente en la bilis tras metabolismo hepático y/o extrahepático; sin embargo, no parece que el fármaco sufra recirculación enterohepática.

La vida media de eliminación plasmática promedio de atorvastatina en humanos es aproximadamente 14 horas, pero la vida media de la actividad inhibitoria para HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos.

Menos de 2% de una dosis de atorvastatina se recupera en la orina tras la administración oral.

Poblaciones especiales:

Edad avanzada: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son mayores (aproximadamente 40% para Cmáx. y 30% para ABC) en sujetos saludables de edad avanzada (edad = 65 años) que en adultos jóvenes. El estudio ACCESS específicamente evaluó a pacientes de edad avanzada en relación al alcance de sus metas del tratamiento NCEP.

El estudio incluyó a 1,087 pacientes menores de 65 años de edad, 815 pacientes mayores de 65 años de edad, y 185 pacientes mayores de 75 años de edad. No se observaron diferencias en seguridad, eficacia o logro de la meta del tratamiento de lípidos entre pacientes de edad avanzada y la población general.

Niños: No se han realizado estudios de farmacocinética en la población pediátrica.

Género: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son diferentes en mujeres (aproximadamente 20% más elevadas para Cmáx. y 10% más bajas para ABC) que en los hombres. Sin embargo, no hubo diferencias clínicamente significativas en efectos de lípidos entre hombres y mujeres.

Insuficiencia renal: La enfermedad renal no tiene influencia sobre las concentraciones plasmáticas o sobre los efectos de lípidos de atorvastatina. Por lo tanto, el ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal no es necesario (véase Dosis y vía de administración).

Hemodiálisis: Debido a que no se han realizado estudio en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, no se espera que la hemodiálisis mejore significativamente la depuración de atorvastatina debido al enlace extenso del fármaco a las proteínas plasmáticas.

Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina están notablemente aumentadas (aproximadamente 16 veces en Cmáx. y 11 veces en ABC) en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica (Child-Pugh B) (véase Contraindicaciones).

Interacciones medicamentosas: A continuación se resumen el efecto de los medicamentos administrados conjuntamente sobre la farmacocinética de la atorvastatina, así como el efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de los medicamentos administrados conjuntamente (véase Advertencias y precauciones especiales para el uso e Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción).

Efecto de los medicamentos administrados conjuntamente sobre la farmacocinética de la atorvastatina

Medicamento administrado conjuntamente y régimen de dosificación

Atorvastatina

Dosis (mg)

Cambio en ABC&

Cambio
en Cmáx.
&

#Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable

10 mg q.d. durante 28 días

? 7.7 veces

? 9.7 veces

#Lopinavir 400 mg b.i.d./ritonavir 100 mg b.i.d., 14 días

20 mg q.d. durante 4 días

? 5.9 veces

? 4.7 veces

#Ritonavir 400 mg b.i.d./saquinavir 400 mg b.i.d., 15 días

40 mg q.d. durante 4 días

? 2.9 veces

? 3.3 veces

#Claritromicina 500 mg b.i.d., 9 días

80 mg q.d. durante 8 días

? 3.4 veces

? 4.4 veces

#Itraconazol 200 mg q.d., 4 días

40 mg s.d.

? 2.3 veces

? 0.2 veces

#Zumo de toronja, 240 ml q.d.*

40 mg s.d.

? 0.37 veces

? 0.16 veces

Diltiazem 240 mg q.d., 28 días

40 mg s.d.

? 0.51 veces

0 veces

Eritromicina 500 mg q.i.d., 7 días

10 mg s.d.

? 0.33 veces

? 0.38 veces

Amlodipino 10 mg, única dosis

80 mg s.d.

? 0.15 veces

? 0.12 veces

Cimetidina 300 mg q.d., 4 semanas

10 mg q.d. durante 2 semanas

? 0.001 veces

? 0.11 veces

Colestipol 10 mg b.i.d., 28 semanas

40 mg q.d. durante 28 semanas

No se determinó

? 0.26 veces**

Maalox TC® 30 ml q.d., 17 días

10 mg q.d. durante 15 días

? 0.33 veces

? 0.34 veces

Efavirenz 600 mg q.d., 14 días

10 mg durante 3 días

? 0.41 veces

? 0.01 veces

#Rifampicina 600 mg q.d., 7 días
(administrada conjuntamente)

40 mg s.d.

? 0.30 veces

? 1.72 veces

#Rifampicina 600 mg q.d., 5 días (dosis separadas)

40 mg s.d.

? 0.80 veces

? 0.40 veces

#Gemfibrozilo 600 mg b.i.d., 7 días

40 mg s.d.

? 0.35 veces

? 0.004 veces

#Fenofibrato 160 mg q.d., 7 días

40 mg s.d.

? 0.03 veces

? 0.02 veces

& “veces” de cambio = cociente de cambio [(I-B)/B], en donde I = valor farmacocinético durante la fase de interacción y B = valor farmacocinético durante la fase inicial;% cambio = % cociente de cambio.

# Véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género.

* Se ha informado de mayores aumentos del ABC (hasta 1.5 veces) y/o la Cmáx. (hasta 71%) con el consumo excesivo de zumo de toronja (= 750 ml-1.2 L al día).

** Se tomó una muestra única 8-16 h después de la dosis.

† Debido al mecanismo de interacción dual de la rifampicina, se recomienda la administración conjunta simultánea de atorvastatina con rifampicina, ya que la demora de la administración de atorvastatina después de la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de los medicamentos administrados conjuntamente

Atorvastatina

Medicamento administrado conjuntamente y régimen de dosificación

Medicamento/dosis (mg)

Cambio en ABC&

Cambio en Cmáx.&

80 mg q.d. durante 15 días

Antipirina, 600 mg s.d.

? 0.03 veces

? 0.11 veces

80 mg q.d. durante 14 días

#Digoxina 0.25 mg q.d., 20 días

? 0.15 veces

? 0.20 veces

40 mg q.d. durante 22 días

Anticonceptivo oral q.d., 2 meses

- noretindrona 1 mg

- etinilestradiol 35 µg

? 0.28 veces

? 0.19 veces

? 0.23 veces

? 0.30 veces

& % cambio = % cociente de cambio [(I-B)/B], en donde I = valor farmacocinético durante las fases de interacción y B = valor farmacocinético durante la fase inicial.

# Véase Interacciones medicamentosas y de otro género.

Propiedades farmacodinámicas: Atorvastatina cálcica es un agente sintético para la disminución de los lípidos, inhibidor de la reductasa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA). Esta enzima cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, un paso temprano y limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol.

La fórmula empírica de atorvastatina cálcica es (C33H34FN2O5)2
Ca•3H2O con peso molecular de 1,209.42 y cuya fórmula estructural es:

LIPITOR.jpg

La atorvastatina cálcica es un polvo cristalino blanco a grisáceo particularmente insoluble en soluciones acuosas de pH 4 e inferior, muy poco soluble en agua destilada, amortiguador de fosfato de pH 7.4 y acetonitrilo, ligeramente soluble en etanol y por completo soluble en metanol.

Mecanismo de acción: La atorvastatina es un inhibidor selectivo competitivo de la reductasa de HMG-CoA, enzima limitante de la velocidad de la reacción que convierte en la 3-hdroxi-3-metilglutaril-co enzima A en mevalonato, un precursor de los esteroides, incluido el colesterol.

En pacientes con hipercolesterolemia familiar (FH) homocigota y heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia y dislipidemia mixta, la atorvastatina disminuye el C-total (colesterol total), LDL-C (colesterol de lipoproteínas de baja densidad) y apo B (apolipoproteína B).

La atorvastatina también disminuye VLDL-C (colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad) y TG (triglicéridos) y produce aumentos variables de HDL-C (colesterol de lipoproteínas de alta densidad).

La atorvastatina disminuye las concentraciones de colesterol plasmático y lipoproteínas por inhibición de la reductasa de HMG-CoA y la síntesis de colesterol en el hígado, y aumenta el número de receptores hepáticos en LDL en la superficie celular para una captación y un catabolismo de LDL mayores.

La atorvastatina disminuye la producción y el número de partículas de LDL. Causa un incremento intenso y sostenido de la actividad del receptor de LDL acoplado con un cambio benéfico en la calidad de las partículas circulantes de LDL. La atorvastatina es eficaz para disminuir las LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, una población que no ha respondido normalmente a los medicamentos de disminución de lípidos.

La atorvastatina y algunos de sus metabolitos tienen actividad farmacológica en humanos. El principal sitio de acción de la atorvastatina es el hígado, que es sitio de síntesis de colesterol y depuración de LDL más importante. La disminución de LDL-C se correlaciona mejor con la dosis de fármaco que con su concentración sistémica. La individualización de la dosis de uso del fármaco debería basarse en la respuesta terapéutica (véase Dosis y vía de administración).

En un estudio de dosis-respuesta: La atorvastatina (10-80 mg) disminuyó el C-total (30-46%), el LDL-C (41-61%), la apo B (34-50%) y los TG (14-33%), resultados consistentes en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia, e hiperlipidemia mixta, incluidos aquellos con diabetes mellitus no insulinodependiente.

En pacientes con hipertrigliceridemia aislada, la atorvastatina disminuye C-total, LDL-C, VLDL-C, apo B, TG y no-HDL- C, y aumenta HDL-C. En pacientes con disbetalipoproteinemia, la atorvastatina disminuye IDL-C (colesterol de lipoproteínas de densidad intermedia).

En pacientes con hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos IIa y IIb conjuntados de 24 estudios controlados, el incremento porcentual promedio respecto de la basal en HDL-C para atorvastatina (10-80 mg) fue de 5.1 a 8.7% en una forma no relacionada con la dosis. Adicionalmente, el análisis de esos datos acumulados demostró un decremento en las razones C-total/HDL-C y LDL-C/HDL-C significativamente relacionado con la dosis, con variación de -29 a -44% y -37 a -55%, respectivamente.

Los efectos de atorvastatina sobre eventos isquémicos y mortalidad total se estudiaron en el estudio Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL), estudio multicéntrico aleatorio, doble ciego, con placebo, controlado, de vigilancia de 3,086 pacientes con síndromes coronarios agudos; angina inestable o infarto miocárdico sin onda Q.

Los pacientes se trataron con las medidas estándar, incluida la dieta, y atorvastatina a dosis de 80 mg diarios o placebo durante un promedio de 16 semanas. Las cifras finales de LDL-C, C-total, HDL-C y TG fueron 72, 147, 48, 139 mg/dl, en ese orden, en el grupo con atorvastatina, y de 135, 217, 46 y 187 mg/dl, respectivamente, en el grupo con placebo.

Atorvastatina disminuyó significativamente el riesgo de eventos isquémicos y muerte en 16%.

El riesgo de rehospitalización por angina de pecho, con datos demostrados de isquemia miocárdica, disminuyó significativamente en 26%.

Atorvastatina aminoró el riesgo de eventos isquémicos y muerte en un grado similar dentro de la variación del LDL-C basal.

Además, atorvastatina disminuyó el riesgo de eventos isquémicos y muerte en grados similares en pacientes con IM sin onda Q y angina inestable, así como en hombres y mujeres y en pacientes = 65 y > 65 años de edad.

Prevención de las complicaciones cardiovasculares: En el estudio Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) se valoró el efecto de atorvastatina sobre la cardiopatía coronaria fatal y no fatal en 10,305 pacientes hipertensos de 40 a 80 años de edad (promedio de 63 años) sin infarto del miocardio previo y con cifras de TC < 6.5 mmol/l (251 mg/dl).

Adicionalmente, todos los pacientes tenían al menos tres de los siguientes factores de riesgo cardiovascular: género masculino, edad > 55 años, tabaquismo, diabetes, antecedente de enfermedad coronaria en un pariente de primer grado, TC: HDL > 6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, evento vascular cerebral previo, anomalía específica en el ECG, proteinuria/albuminuria.

En este estudio doble ciego controlado con placebo se trató a los pacientes con antihipertensivos (metas de BP < 140/90 mm Hg para los no diabéticos y < 130/80 mm Hg para los diabéticos) y atorvastatina 10 mg diarios (n = 5,168) o placebo (n = 5,137).

Como el efecto del tratamiento con atorvastatina en comparación con placebo rebasó el umbral de significancia durante un análisis interino del ASCOT-LLA, el estudio concluyó a los 3.3 años y no a los cinco años.

Adicionalmente, la presión arterial fue bien controlada y similar en pacientes asignados para recibir atorvastatina y placebo. Esos cambios persistieron durante el periodo de tratamiento.

La atorvastatina disminuyó significativamente las tasas de los siguientes eventos.

Eventos

Decremento
del riesgo
(%)

Número de eventos
(atorvastatina
vs. placebo)

Valor de p

Coronarios (CHD mortal más AIM no mortal)

36%

100 vs. 154

0.0005

Cardiovasculares totales y en procedimientos de revascularización)

20%

389 vs. 483

0.0008

Eventos coronarios totales

29%

178 vs. 247

0.0006

Apoplejía mortal y no mortal*

26%

89 vs. 119

0.0332

*Si bien la reducción de ACV mortales y no mortales no alcanzó un nivel predefinido de significancia (p = 0.01), a se observó una tendencia favorable con una reducción de 26% del riesgo relativo.

La mortalidad total y la mortalidad cardiovascular no han sido reducidas significativamente, si bien se observó una tendencia favorable.

En el estudio Collaborative Atorvastatin Diabetes (CARDS) se valoró el efecto de atorvastatina sobre la enfermedad cardiovascular fatal y no fatal, en 2,838 pacientes con diabetes tipo II de 40 a 75 años de edad sin antecedente de enfermedad cardiovascular y con LDL = 4.14 mmol/l (160 mg/dl) y TG = 6.78 mmol/l (600 mg/dl). Adicionalmente todos los pacientes tenían al menos uno de los siguientes factores de riesgo: hipertensión, tabaquismo actual, retinopatía, microalbuminuria o macroalbuminuria. En este estudio aleatorio, doble-ciego, multicéntrico, placebo controlado, se trató a los pacientes con atorvastatina 10 mg diarios (n = 1,428) o placebo (n = 1,410) durante un promedio de 3.9 años de vigilancia de la evolución.

Como el efecto del tratamiento con atorvastatina sobre el criterio de valoración primario alcanzó las reglas predefinidas de detención en cuanto a eficacia, el CARDS concluyó dos años antes de lo previsto.

El efecto de disminución del riesgo absoluto y relativo por atorvastatina es el siguiente

Eventos

Disminución del riesgo relativo
(%)

Número de eventos

(atorvastatina vs. placebo)

Valor de p

Cardiovasculares mayores (AIM fatal y no, IM silencioso, muerte por enfermedad coronaria aguda, angina inestable, CABG, PTCA,
revascularización, apoplejía)

37%

83 vs. 127

0.0010

IM (AIM fatal y no fatal, IM silencioso)

42%

38 vs. 64

0.0070

Apoplejía (fatal y no fatal)

48%

21 vs. 39

0.0163

AIM = infarto agudo del miocardio; CABG = injerto de derivación de arterias coronarias; IM = infarto del miocardio; PTCA = angioplastia coronaria transluminal percutánea.

No hubo evidencia de una diferencia en el efecto del tratamiento por género, edad o cifra basal de LDL-C del paciente.

Se observó una disminución del riesgo relativo de muerte de 27% (82 muertes en el grupo con placebo en comparación con 61 en el de tratamiento), con una significación estadística limítrofe (p = 0.0592).

La incidencia global de eventos adversos o eventos adversos serios fue similar entre los grupos de tratamiento.

Aterosclerosis: En el estudio Reversing Atherosclerosis with Aggressvive Lipid-Lowering (REVERSAL), se determinó el efecto de atorvastatina 80 mg y pravastatina 40 mg sobre la aterosclerosis coronaria por ultrasonografía intravascular (IVUS), durante la angiografía, en pacientes con cardiopatía coronaria.

En ese estudio clínico, doble-ciego, aleatorio, multicéntrico, controlado, se hizo IVUS basal y a los 18 meses en 502 pacientes.

En el grupo de atorvastatina (n = 253), el cambio porcentual promedio respecto de la basal en el volumen total del ateroma (principal criterio de estudio) fue de -0.4% (p = 0.98) en el grupo de atorvastatina y +2.7% (p = 0.001) en el de pravastatina (p = 249).

Al compararlos con pravastatina, los efectos de atorvastatina fueron estadísticamente significativos (p = 0.02).

En el grupo de atorvastatina, el LDL-C disminuyó hasta un promedio de 2.04 mmol/L ± 0.8 (78.9 mg/dl ± 30) respecto de la basal de 3.89 mmol/L ± 0.7 (150 mg/dl ± 28), y en el grupo de pravastatina, el LDL-C disminuyó hasta una media de 2.85 mmol/L ± 0.7 (110 mg/dl ± 26) respecto de la basal de 3.89 mmol/L ± 0.7 (150 mg/dl ± 26 ) (p < 0.0001). Atorvastatina también disminuyó significativamente el colesterol total promedio en 34.1% (pravastatina: -18.4%, p < 0.001), la cifras promedio de triglicéridos por 20% (pravastatina: -6.8%, p < 0.0009) y la apolipoproteína B promedio por 39.1% (pravastatina: -22.0%, p < 0.0001).

Atorvastatina aumentó el HDL-C promedio en 2.9% (pravastatina: +5.6% p = NS). Hubo una disminución promedio de 36.4% en PCR en el grupo con atorvastatina, en comparación con la de 5.2% en el de pravastatina (p < 0.0001).

Los perfiles de seguridad y tolerabilidad de los dos grupos de tratamiento fueron comparables.

Apoplejía recurrente: En el estudio Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), se valoró el efecto de la dosis de atorvastatina de 80 mg diarios o placebo sobre las apoplejías en 4,731 pacientes con una apoplejía o un ataque isquémico transitorio (TIA) en los seis meses precedentes y sin antecedentes de enfermedad coronaria.

Los pacientes fueron 60% hombres, de 21 a 92 años de edad (media de 63) y tenían una cifra de LDL basal promedio de 133 mg/dl (3.4 mmol/L).

La media de LDL-C fue de 73 mg/dl (1.9 mmol/L) durante el tratamiento con atorvastatina y 129 mg/dl (3.3 mmol/L) durante el uso de placebo.

El tiempo promedio de vigilancia de la evolución fue de 4.9 años.

Atorvastatina a dosis de 80 mg disminuyó el riesgo del punto final primario, de evento vascular cerebral fatal o no fatal en 15% (HR 0.85; CI de 95%, 0.72-1.00; p = 0.05 ó 0.84; CI de 95%, 0.71-0.99; p = 0.03 después del ajuste de factores basales) en comparación con placebo.

Atorvastatina a dosis de 80 mg disminuyó significativamente el riesgo de eventos coronarios mayores (HR 0.67; CI 95% 0.51-0.89; p = 0.006), cualquier evento de enfermedad coronaria (HR 0.60; CI de 95%, 0.48-0.74; p < 0.001) y de los procedimientos de revascularización (HR 0.57; CI de 95%, 0.44-0.74; p < 0.001).

En un análisis posterior, atorvastatina a dosis de 80 mg disminuyó la incidencia de evento vascular cerebral isquémico (218/2,365, 9.2% vs. 274/2,366, 11.6%, p = 0.01) y aumentó la incidencia de evento vascular cerebral hemorrágico (55/2,365, 2.3% vs. 33/2,366, 1.4%, p = 0.02) en comparación con placebo. La incidencia de evento vascular cerebral hemorrágico mortal fue similar entre los grupos (17 con atorvastatina vs. 18 con placebo).

Se demostró disminución en el riesgo de eventos cardio-vasculares con atorvastatina a dosis de 80 mg en todos los grupos de pacientes, excepto quienes ingresaron al estudio con un evento vascular cerebral hemorrágico y presentaron un evento vascular hemorrágico recurrente (7 con atorvastatina vs. 2 con placebo).

En pacientes tratados con atorvastatina a dosis de 80 mg hubo menos eventos vasculares cerebrales de cualquier tipo (265 con atorvastatina vs. 311 con placebo) y menos eventos de enfermedad coronaria (123 con atorvastatina vs. 204 con placebo).

La mortalidad global fue similar en los grupos de tratamiento (216 con atorvastatina vs. 211 con placebo). La incidencia global de eventos adversos y eventos adversos serios fue similar entre los grupos de tratamiento.

Prevención secundaria de eventos cardiovasculares: En el estudio Treating to New Targets (TNT), se valoró el efecto de atorvastatina a dosis de 80 mg/día vs. atorvastatina 10 mg/día sobre la disminución de eventos cardiovasculares en 10,001 sujetos (94% de raza blanca 81% hombres, 38% = 65 años) con cardiopatía coronaria clínicamente evidente que habían alcanzado una cifra blanco de LDL-C < 130 mg/dl después de concluir un periodo de ocho semanas de tipo abierto con atorvastatina 10 mg/día.

Los sujetos se distribuyeron en forma aleatoria para recibir 10 u 80 mg/día de atorvastatina y se vigilaron durante un promedio de 4.9 años.

Las cifras promedio de LDL-C, TC, TG, no-HDL y HDL a las doce semanas fueron 73, 145, 128, 98 y 47 mg/dl durante el tratamiento con 80 mg de atorvastatina y 99, 177, 152, 129 y 48 mg/dl durante el tratamiento con 10 mg de atorvastatina.

El tratamiento con atorvastatina a dosis de 80 mg/día disminuyó significativamente la tasa de eventos cardiovasculares mayores (MCVE) (434 eventos en el grupo de 80 mg/día vs. 548 en el de 10 mg/día) con una disminución relativa del riesgo de 22%.

Atorvastatina a dosis de 80 mg disminuyó significativamente el riesgo de:

Punto final significativo

Atorvastatina 10 mg (n = 5,006)

Atorvastatina 80 mg (n = 4,995)

HRa (CI de 95%)

Punto final primario*

n

(%)

n

(%)

Punto final cardiovascular mayor principal

548

(10.9)

434

(8.7)

0.78 (0.69, 0.89)

Componentes del punto final primario

IM no fatal sin relación con el procedimiento

308

(6.2)

243

(4.9)

0.78 (0.66, 0.93)

Evento vascular cerebral (fatal y no fatal)

155

(3.1)

117

(2.3)

0.75 (0.59, 0.96)

Puntos finales secundarios**

Primera falla cardiaca con hospitalización

164

(3.3)

122

(2.4)

0.74 (0.59, 0.94)

Primer CAGB u otro procedimiento de revascularización coronariab

904

(18.1)

667

(13.4)

0.72 (0.65, 0.80)

Primer punto final de angina documentadob

615

(12.3)

545

(10.9)

0.88 (0.79, 0.99)

a Atorvastatina 80 mg: atorvastatina 10 mg.

b Componente de criterios de valoración secundarios.

* Criterio de valoración cardiovascular mayor (MCVE) = muerte por CHD, infarto miocárdico no mortal, paro cardiaco con reanimación y apoplejía mortal y no.

** Los criterios de valoración secundarios no se incluyeron en el primario.

HR = razón de riesgo; CI = intervalo de confianza; IM = infarto del miocardio; CABG = injerto de derivación de arterias coronarias.

Los intervalos de confianza para los criterios de valoración secundarios no se ajustaron para comparaciones múltiples.

No hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento para la mortalidad de todas las causas: 282 muertes (5.6%) en el grupo con 10 mg/día vs. 284 (5.7%) en el de 80 mg/día de atorvastatina. Los porcentajes de sujetos que experimentaron muerte cardiovascular, incluidos los componentes de la muerte por enfermedad coronaria y la apoplejía mortal, fueron numéricamente menores en el grupo de tratamiento con 80 mg que en el de 10 mg de atorvastatina. Los porcentajes de sujetos que experimentaron una muerte de origen no cardiovascular fueron numéricamente mayores en el grupo con tratamiento de 80 mg que en el de 10 mg de atorvastatina.

En el estudio Incremental Decrease in EndPoints Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL), se comparó el tratamiento con atorvastatina a dosis de 80 mg/día con el de simvastatina a dosis de 20-40 mg/día en 8,888 sujetos de hasta 80 años de edad con antecedente de enfermedad coronaria para valorar si podría lograrse la disminución del riesgo CV. Los pacientes fueron principalmente hombres (81%) de raza blanca (99%) con una edad promedio de 61.7 años y un LDL-C promedio de 121.5 mg/dl en el momento de la distribución aleatoria; 76% estaba bajo tratamiento con estatinas. En este estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, de punto final ciego, los sujetos fueron seguidos por un tiempo promedio de 4.8 años. Las cifras promedio de LDL-C, TC, TG, colesterol de HDL y no HDL en la semana 12 fueron 78, 145, 115, 45 y 100 mg/dl, en ese orden, durante el tratamiento con 80 mg de atorvastatina y 105, 179, 142, 47 y 132 mg/dl, respectivamente, durante el tratamiento con 20-40 mg de simvastatina.

No hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento para el punto final primario, la tasa de primeros eventos coronarios mayores (enfermedad coronaria fatal, IM no fatal y reanimación después de un paro cardiaco): 411 (9.3%) en el grupo de atorvastatina a dosis de 80 mg/día vs. 463 (10.4%) en el de simvastatina a dosis de 20-40 mg/día, HR 0.89, CI de 95% (0.78, 1.01), p = 0.07.

No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en cuanto a la mortalidad por todas las causas; 366 (8.2%) en el grupo con atorvastatina a dosis de 80 mg/día vs. 374 (8.4%) en el grupo de simvastatina a dosis de 20-40 mg/día.

Los porcentajes de sujetos que experimentaron muerte cardiovascular o de origen no cardiovascular, fueron similares para el grupo de atorvastatina de 80 mg y el de 20-40 mg de simvastatina.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos: En un estudio doble-ciego, controlado con placebo, seguido por una fase de tipo abierto, 187 niños y niñas premenárquicas de 10 a 17 años de edad (edad promedio 14.1 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (FH) o hipercolesterolemia grave se distribuyeron en forma aleatoria para recibir atorvastatina (n = 140) o placebo (n = 47) durante 26 semanas. La inclusión en el estudio requería: (1) una cifra basal de LDL-C = 190 mg/dl o 2) un LDL-C basal = 160 mg/dl y el antecedente familiar positivo de FH o enfermedad cardiovascular prematura demostrada en un pariente de primero o segundo grado.

La cifra basal promedio de LDL-C fue de 218.6 mg/dl (variación: 138.5-385.0 mg/dl) en el grupo de atorvastatina, en comparación con 230.0 mg/dl (variación: 160.0-324.5 mg/dl) en el grupo con placebo. La dosis de atorvastatina (una vez al día) fue de 10 mg para las primeras cuatro semanas y se aumentaba de manera gradual hasta 20 mg si la cifra de LDL-C era mayor de 130 mg/dl. El número de pacientes tratados con atorvastatina que requirió aumento de la dosis hasta 20 mg después de la semana 4 durante la fase doble ciego del estudio fue de 80 (57.1%).

Atorvastatina disminuyó significativamente las cifras plasmáticas de C total, LDL-C, triglicéridos y apolipoproteína B durante la fase doble-ciego de 26 semanas del estudio. (Véase tabla 1).

Tabla 1. Efectos de disminución de lípidos de atorvastatina en niños y niñas adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia grave (cambio porcentual promedio respecto de la basal en el criterio de valoración del grupo de intento de tratamiento)

Dosis

n

C-total

LDL-C

HDL-C

TG

Apolipoproteína B

Placebo

47

-1.5

-0.4

-1.9

1.0

0.7

Atorvastatina

140

-31.4

-39.6

2.8

-12.0

-34.0

La cifra promedio de LDL-C alcanzada fue de 130.7 mg/dl (variación: 70.0-242.0 mg/dl) en el grupo de atorvastatina, en comparación con 228.5 mg/dl (variación: 152.0-385.0 mg/dl) en el grupo con placebo durante la fase doble ciego de 26 semanas.

En este estudio controlado, limitado, no hubo efecto detectable sobre el crecimiento o la maduración sexual en niños o la duración del ciclo menstrual en niñas.

La atorvastatina no se ha estudiado en esquemas clínicos controlados que incluyan niñas prepuberales, o bien aquellas menores de 10 años de edad. No se han estudiado la seguridad y eficacia de las dosis mayores de 20 mg en estudios controlados de niños. No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con atorvastatina en la infancia para disminuir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

CONTRAINDICACIONES

CONTRAINDICACIONES: Atorvastatina está contraindicada en pacientes que tienen:

Hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento.

Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables de transaminasas séricas que excedan tres veces el límite superior de lo normal, o quienes estén:

Embarazadas, lactando, o con potencial reproductivo que no estén tomando medidas anticonceptivas adecuadas.

Atorvastatina debe administrarse a mujeres en edad reproductiva sólo cuando sea altamente improbable que dichas pacientes conciban y han sido informadas de las amenazas potenciales para el feto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Atorvastatina está contraindicada en mujeres embarazadas.

Las mujeres con potencial reproductivo deben usar medidas anticonceptivas adecuadas. La atorvastatina debe ser administrada a mujeres en edad reproductiva sólo cuando sea altamente improbable que dichas pacientes conciban y han sido informadas de las amenazas potenciales para el feto.

Atorvastatina está contraindicada en mujeres que estén lactando. No se sabe si este fármaco es excretado en la leche humana. Debido a las reacciones adversas potenciales en infantes lactantes, las mujeres que tomen atorvastatina no deben lactar.

REACCIONES ADVERSAS

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Atorvastatina generalmente es bien tolerada. Las reacciones adversas han sido usualmente leves y transitorias.

En la base de datos de estudios clínicos de atorvastatina controlados con placebo compuesta por 16.066 (8,755 LIPITOR® frente a 7,311 placebo) pacientes tratados durante una mediana de 53 semanas, 5.2% de los pacientes de atorvastatina suspendieron a causa de reacciones adversas en comparación con 4.0% de los pacientes de placebo.

Los efectos adversos más frecuentes (³ 1%) asociados con la terapia de atorvastatina, en pacientes que participaron en estudios clínicos controlados fueron:

Infecciones e infestaciones: Nasofaringitis.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Hiperglucemia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Dolor faringo-laríngeo, epistaxis.

Trastornos gastrointestinales: Diarrea, dispepsia, náuseas, flatulencias.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Artralgia, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético, espasmos musculares, mialgia, inflamación articular.

Investigaciones: Anormalidades de las pruebas de función hepática, aumento de la fosfocinasa de creatina en sangre.

Otros efectos adversos informados en estudios clínicos de atorvastatina controlados con placebo incluyen:

Trastornos psiquiátricos: Pesadillas.

Trastornos oculares: Visión borrosa.

Trastornos del oído y el laberinto: Tinnitus.

Trastornos gastrointestinales: Malestar abdominal, eructos.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, colestasis.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Urticaria.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Fatiga muscular, dolor en el cuello.

Trastornos generales y problemas del sitio de administración: Malestar general, pirexia.

Investigaciones: Leucocituria.

No todos los efectos mencionados se han asociado de forma causal con la terapia con atorvastatina.

Pacientes pediátricos: Los pacientes tratados con atorvastatina tuvieron un perfil de experiencia adversa generalmente similar a aquel de los pacientes tratados con placebo; las experiencias adversas más comunes observadas en ambos grupos, sin importar la evaluación de causalidad, fueron infecciones.

En la experiencia poscomercialización se han reportado los siguientes efectos indeseables adicionales:

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático : Trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones alérgicas (incluyendo anafilaxia).

Lesiones, envenenamiento y complicaciones del procedimiento: Ruptura de tendón.

Trastornos nutricionales y del metabolismo: Aumento de peso.

Trastornos del sistema nervioso: Hipoestesia, amnesia, mareo, disgeusia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, erupciones bullosas.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Rabdomiólisis, dolor de espalda.

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: Dolor torácico, edema periférico, fatiga.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis, mutagénesis, daño de la fertilidad: Atorvastatina no fue carcinogénica en ratas. La dosis máxima utilizada fue 63 veces mayor que la dosis más alta en humanos (80 mg/día) sobre una base mg/kg de peso corporal y 8 a 16 veces mayor sobre valores de ABC (0-24). En un estudio de 2 años en ratones, las incidencias de adenomas hepatocelulares en machos y carcinomas hepatocelulares en hembras se incrementó con la dosis máxima utilizada, la cual fue 250 veces mayor a la dosis más alta en humanos sobre una base mg/kg de peso corporal. La exposición sistémica fue de 6 a 11 veces mayor en ABC (0-24).

Todos los demás fármacos químicamente similares de esta clase han inducido tumores tanto en ratones como en ratas a múltiplos de 12 a 125 veces las dosis clínicas más altas recomendadas sobre una base mg/kg de peso corporal.

Atorvastatina no demostró potencial mutagénico ni clastogénico en cuatro pruebas in vitro con y sin activación metabólica o en un ensayo in vivo. Fue negativo en la prueba Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli, y en el ensayo de mutación precoz HGPRT in vitro en células pulmonares de hámster chino. Atorvastatina no produjo aumentos significativos en aberraciones cromosomales en el ensayo de células pulmonares de hámster chino in vitro y fue negativo en la prueba de micronúcleo en ratón in vivo.

No se observaron efectos adversos en la fertilidad o reproducción en ratas macho a las que se les administró dosis de atorvastatina de hasta 175 mg/kg/día o en ratas hembra a las que se les dio dosis de hasta 225 mg/kg/día. Estas dosis son de 100 a 140 veces la dosis humana máxima recomendada en una base mg/kg. La atorvastatina no produjo efectos adversos en los parámetros de espermas o semen ni en la histopatología del órgano reproductivo en perros a los que se les administraron dosis de 10, 40 ó 120 mg/kg durante dos años.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de HMG-CoA reductasa se incrementa con administración concurrente de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, dosis modificadoras de lípidos de niacina o inhibidores del citocromo P-450 3A4 (por ejemplo, eritromicina, y antimicóticos azoles) (véase Dosis y vía de administración: Uso en combinación con otros compuestos medicinales; y Precauciones generales: Efectos musculoesqueléticos).

Inhibidores del citocromo P-450 3A4: Atorvastatina se metaboliza mediante citocromo P-450 3A4. La administración concomitante de atorvastatina con inhibidores del citocromo P-450 3A4 puede conducir a aumentos en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. El grado de interacción y potenciación de los efectos depende de la variabilidad del efecto sobre el citocromo P-450 3A4.

Inhibidores transportadores: Atorvastatina y los metabolitos de atorvastatina son sustratos del transportador OATP1B1. Los inhibidores de OATP1B1 (por ejemplo, ciclosporina) pueden incrementar la biodisponibilidad de atorvastatina.

La administración concomitante de atorvastatina 10 mg y ciclosporina 5.2 mg/kg/día resultó en un aumento 7.7 veces en exposición a atorvastatina (véase Dosis y vía de administración: Uso en combinación con otros compuestos medicinales).

Eritromicina/claritromicina: La coadministración de atorvastatina y eritromicina (500 mg cuatro veces al día), o claritromicina (500 mg dos veces al día) inhibidores conocidos del citocromo P-450 3A4, fue asociada con concentraciones plasmáticas más altas de atorvastatina (véase Precauciones generales: Efectos musculoesqueléticos).

Inhibidores de proteasa: La coadministración de atorvastatina e inhibidores de proteasa, inhibidores conocidos de citocromo P-450 3A4, fue asociada con el aumento de concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Clorhidrato de diltiazem: La coadministración de atorvastatina (40 mg) con diltiazem (240 mg) fue asociada con concentraciones plasmáticas mayores de atorvastatina.

Cimetidina: Se realizó un estudio de interacción de atorvastatina con cimetidina, y no se observó interacción clínicamente significativa.

Itraconazol: La administración concomitante de atorvastatina (20 a 40 mg) e itraconazol (200 mg) fue asociada con un incremento en el ABC de atorvastatina.

Jugo de toronja: Contiene uno o más componentes que inhiben CYP 3A4 y pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, especialmente con un consumo excesivo de jugo de toronja (> 1.2 litros por día).

Inductores del citocromo P-450 3A: La administración concomitante de atorvastatina con inductores del citocromo P-450 3A4 (por ejemplo, efavirenz, rifampin) puede conducir a reducciones variables en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Debido al mecanismo de interacción dual de rifampin (inducción del citocromo P-450 3A4 e inhibición del transportador de captación de hepatocitos OATP1B1), se recomiendan coadministraciones simultáneas de atorvastatina con rifampicina, ya que la administración retardada de atorvastatina después de la administración de rifampicina ha sido asociada con una reducción significativa en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Antiácidos: La coadministración de atorvastatina con una suspensión de antiácido oral que contiene magnesio e hidróxidos de aluminio, disminuyó las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en aproximadamente 35%; sin embargo, no se alteró la reducción de LDL-C.

Antipirina: Debido a que atorvastatina no afecta la farmacocinética de antipirina, no se esperan interacciones con otros fármacos metabolizados mediante la misma isoenzima de citocromo.

Colestipol: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina fueron más bajas (aproximadamente 25%) cuando colestipol fue administrado con atorvastatina; sin embargo, los efectos de lípidos fueron mayores cuando atorvastatina y colestipol fueron coadministrados que cuando cada fármaco se administró por separado.

Digoxina: Las concentraciones plasmáticas en estado estable de digoxina no se vieron afectadas cuando se coadministraron dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina. Sin embargo, las concentraciones de digoxina aumentaron aproximadamente 20% tras administración de digoxina con 80 mg de atorvastatina diariamente. Los pacientes que toman digoxina deben ser monitoreados de manera apropiada.

Azitromicina: La coadministración de atorvastatina (10 mg una vez al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no alteró las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Anticonceptivos orales: La coadministración con un anticonceptivo oral que contiene noretindrona y estradiol etinil aumentó los valores ABC de noretindrona y estradiol etinil por aproximadamente 30 y 20%. Estos aumentos deben considerarse cuando se selecciona un anticonceptivo oral para una mujer que toma atorvastatina.

Warfarina: Se realizó un estudio de interacción de atorvastatina con warfarina, y no se observaron interacciones significativas clínicas.

Amlodipino: En un estudio de interacción fármaco-fármaco en sujetos saludables, la coadministración de atorvastatina 80 mg y amlodipino 10 mg resultó en 18% de aumento en la exposición a atorvastatina, lo cual no fue clínicamente significativo.

Ácido fusídico: Aunque no se han realizado estudios de interacción de atorvastatina y ácido fusídico, se ha informado de problemas musculares graves como rabdomiólisis en la experiencia posterior al mercadeo con esta combinación. Los pacientes se deben vigilar estrechamente y puede ser adecuado suspender temporalmente el tratamiento con atorvastatina.

Otras terapias concomitantes: En estudios clínicos, atorvastatina fue utilizada concomitantemente con agentes antihipertensivos y con terapia de reemplazo de estrógenos sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas. No se han realizado estudios de interacción con agentes específicos.

HALLAZGOS DE LABORATORIO CLÍNICO

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Elevación de transaminasas.

Elevación de los valores de la creatinina fosfocinasa.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES GENERALES:

Efectos hepáticos: Como con otros agentes lípido reductores de la misma clase, se han reportado elevaciones moderadas (> 3 x límite superior de lo normal [ULN]) de transaminasas séricas tras terapia con atorvastatina. El funcionamiento hepático fue monitoreado durante los estudios clínicos precomercialización así como en los de poscomercialización de atorvastatina administrada a dosis de 10, 20, 40 y 80 mg.

Ocurrieron aumentos persistentes en transaminasas séricas (> 3 x ULN en dos o más ocasiones) en 0.7% de los pacientes que recibieron atorvastatina en estos estudios clínicos. La incidencia de estas anormalidades fue 0.2, 0.2, 0.6 y 2.3% para 10, 20, 40 y 80 mg, respectivamente. Los incrementos generalmente no fueron asociados con ictericia u otros signos o síntomas clínicos. Cuando se redujo la dosis de atorvastatina, o se interrumpió o descontinuó el tratamiento farmacológico, los niveles de transaminasas regresaron a los niveles pretratamiento. La mayoría de los pacientes continuó el tratamiento con una dosis reducida de atorvastatina sin secuelas.

Las pruebas de funcionamiento hepático deben realizarse antes del inicio del tratamiento y periódicamente después de esto. A los pacientes que desarrollen cualquier signo o síntoma que sugiera lesión hepática deben realizárseles pruebas del funcionamiento hepático. A los pacientes que desarrollen aumento en los niveles de transaminasas se les debe monitorear hasta que se resuelva(n) la(s) anormalidad(es). En caso de que persista un aumento en ALAT o ASAT que sea mayor a tres veces el límite superior de lo normal, se recomienda reducción de dosis o la suspensión de atorvastatina. Atorvastatina puede provocar una elevación en las transaminasas (Véase Reacciones secundarias y adversas).

Atorvastatina debe utilizarse con precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o tienen un historial de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa o elevaciones de transaminasas persistentes inexplicables son contraindicaciones para el uso de atorvastatina (véase Contraindicaciones).

Efectos musculoesqueléticos: Se reportó mialgia en los pacientes tratados con atorvastatina (véase Reacciones secundarias y adversas). La miopatía, definida como dolor muscular o debilidad muscular en conjunto con aumentos en los valores de creatina fosfocinasa (CPK) > 10 x ULN, debe considerarse en cualquier paciente con mialgias difusas, debilitamiento o sensibilidad muscular, y/o elevación marcada de CPK. Se les debe aconsejar a los pacientes que reporten con prontitud en caso de experimentar debilidad o sensibilidad y dolor muscular inexplicable, particularmente si está acompañado de malestar o fiebre.

La terapia con atorvastatina debe descontinuarse en caso de que ocurra elevación notable de niveles CPK o si hay sospecha de o se diagnostica miopatía. El riesgo de miopatía durante el tratamiento con fármacos de esta clase se incrementa con la administración concurrente de ciclosporina, derivados de ácido fíbrico, eritromicina, niacina, o antimicóticos azoles. Muchos de estos fármacos inhiben el metabolismo del citocromo P-450 3A4 y/o el trasporte del fármaco.

CYP 3A4 es la isoenzima hepática primaria que se sabe está involucrada en la biotransformación de atorvastatina. Los médicos que consideren terapia combinada con atorvastatina y derivados del ácido fíbrico, eritromicina, fármacos inmunosupresores, antimicóticos azoles, o dosis de modificación de lípidos de niacina deben valorar cuidadosamente los riesgos y beneficios potenciales y deben monitorear cuidadosamente a los pacientes en busca de cualquier signo y síntoma de debilitamiento, sensibilidad o dolor muscular, particularmente durante los meses iniciales de terapia y durante cualquier periodo de titulación de dosis ascendente de cualquier fármaco. Por lo tanto, el inicio de reducción y mantenimiento de dosis de atorvastatina también debe considerarse cuando se toma concomitante con los fármacos anteriormente mencionados. La suspensión temporal de la atorvastatina puede ser adecuada durante terapia con ácido fusídico (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). En dichas situaciones se deben considerar mediciones periódicas de creatina fosfocinasa (CPK), pero no existe garantía de que dicho monitoreo prevenga la ocurrencia de miopatía severa. La atorvastatina puede provocar una elevación de creatina fosfocinasa (véase Reacciones secundarias y adversas).

Como con otros fármacos de la misma clase, se han reportado casos raros de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria. Los antecedentes de deterioro de la función renal pueden ser un factor de riesgo para el desarrollo de rabdomiolisis. Esos pacientes necesitan una vigilancia más estrecha de los efectos en el musculoesquelético.

La terapia con atorvastatina debe ser temporalmente suspendida o descontinuada en cualquier paciente con afección seria y aguda que sugiera miopatía o que tengan un factor de riesgo predispuesto a desarrollar insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis, (por ejemplo, infección aguda severa, hipotensión, intervención quirúrgica mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos severos, y convulsiones incontrolables).

Evento vascular cerebral hemorrágico: Un análisis post-hoc (luego a consecuencia de esto) de un estudio clínico en 4,731 pacientes sin enfermedad coronaria que tuvieron un evento vascular cerebral o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores y comenzaron a tomar atorvastatina 80 mg, reveló una incidencia mayor de evento vascular cerebral hemorrágico en el grupo de atorvastatina 80 mg en comparación con el grupo placebo (55 atorvastatina vs. 33 placebo).

Los pacientes con evento vascular cerebral al inicio parecieron estar en mayor riesgo de experimentar evento vascular cerebral hemorrágico recurrente (7 atorvastatina vs. 2 placebo). Sin embargo, en pacientes tratados con atorvastatina 80 mg hubo menos evento vascular cerebral de cualquier tipo (265 vs. 311) y menos eventos de enfermedad coronaria (123 vs. 204) (véase Propiedades farmacodinámicas – apoplejía recurrente).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

General: Antes de instituir terapia con atorvastatina, debe hacerse un intento para controlar la hipercolesterolemia con dieta apropiada, ejercicio y reducción de peso en pacientes obesos, y para tratar problemas médicos subyacentes. El paciente debe continuar con una dieta estándar para bajar el colesterol durante el tratamiento con atorvastatina. El rango de dosificación es de 10 a 80 mg una vez al día.

Las dosis pueden administrarse en cualquier hora del día, con o sin alimentos.

La dosis inicial y de mantenimiento debe individualizarse de acuerdo con los niveles de LDL-C basales, la meta de la terapia, y la respuesta del paciente. Después del inicio y/o al momento de la titulación de atorvastatina, los niveles de lípidos deben analizarse dentro de 2 a 4 semanas, así como el ajuste de dosificación de manera acorde.

Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta): La mayoría de los pacientes están controlados con 10 mg de atorvastatina una vez al día. Es evidente una respuesta terapéutica dentro de dos semanas, y la respuesta máxima se alcanza usualmente dentro de cuatro semanas. La respuesta se mantiene durante la terapia crónica.

Dislipidemias graves en niños: La experiencia en pediatría se limita a un número reducido de pacientes (edades de 4-17 años) con dislipidemias graves, como hipercolesterolemia familiar. La dosis de comienzo recomendada en esta población es 10 mg de atorvastatina al día.

La dosis se puede aumentar hasta 80 mg al día, de acuerdo con la respuesta y la tolerabilidad. Las dosis se deben individualizar de acuerdo con la meta recomendada de la terapia (véase Indicaciones terapéuticas y Farmacocinética y farmacodinamia). Los ajustes se deben hacer a intervalos de 4 semanas o más.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica: En un estudio de uso compasivo de pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, la mayoría de los pacientes respondió a 80 mg de atorvastatina con una reducción mayor a 15% en LDL-C (18-45%).

Hipercolesterolemia familiar heterocigótica en pacientes pediátricos (10-17 años de edad): La dosis inicial recomendada de atorvastatina es 10 mg/día; la dosis máxima recomendada es 20 mg/día (las dosis mayores a 20 mg no han sido estudiadas en esta población de pacientes). Las dosis deben individualizarse de acuerdo a la meta recomendada de la terapia. Los ajustes deben realizarse a intervalos de 4 semanas o más.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: (Véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Uso en pacientes con insuficiencia renal: La enfermedad renal no tiene influencia sobre las concentraciones plasmáticas o sobre la reducción de LDL-C con atorvastatina. Por lo tanto, no se requiere de ajuste de dosis. (Véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Uso en pacientes de edad avanzada: No se observaron diferencias en seguridad, eficacia o logro de la meta del tratamiento de lípidos entre pacientes de edad avanzada y la población general (véase Propiedades farmacocinéticas – Poblaciones especiales).

Uso en combinación con otros compuestos medicinales: En casos en los que es necesaria la coadministración de atorvastatina con ciclosporina, la dosis de atorvastatina no debe exceder 10 mg (véase Precauciones generales: Efectos musculoesqueléticos e Interacciones medicamentosas y de otro género: Inhibidores transportadores).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe un tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. En caso de que ocurra una sobredosis, el paciente debe ser tratado sintomáticamente y deben instituirse medidas de apoyo, según se requieran. Debido al enlace extenso del fármaco a las proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis mejore significativamente la depuración de atorvastatina.

PRESENTACIÓN

PRESENTACIONES:

Cajas con 20 ó 30 tabletas de 10 mg.

Cajas con 10, 15, 20 ó 30 tabletas de 20 mg.

Cajas con 15, 21 ó 30 tabletas de 40 mg.

Cajas con frasco con 15 ó 30 tabletas de 80 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en un lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. No se administre en el embarazo y lactancia.

PFIZER, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 413M97, SSA IV

113300415C0136