FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La solución es estéril, transparente e incolora.

Cada 100 mL contienen:

Ácido zoledrónico monohidratado equivalente a 5 mg
de acido zoledrónico

Vehículo cbp 100 mL.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

• Tratamiento de Osteoporosis en mujeres posmenopáusicas para reducir la incidencia de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera e incrementar la densidad mineral ósea (DMO).

• Prevención de fracturas clínicas en hombres y mujeres después de una fractura de cadera.

• Tratamiento de la osteoporosis en hombres.

• Tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides.

• Prevención de la Osteoporosis Posmenopáusica.

• Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo fármaco terapéutico: bisfosfonatos (Código ATC: M05B A08).

Mecanismo de acción: El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bisfosfonatos nitrogenados y actúa principalmente en hueso. Es un inhibidor de la resorción ósea mediada por osteoclastos.

La acción selectiva de los bisfosfonatos en el tejido óseo se basa en su elevada afinidad por el hueso mineralizado. El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa es rápidamente distribuido en hueso y, al igual que los demás bisfosfonatos, se localiza de manera preferente en los sitios de alto remodelado óseo. El blanco molecular del ácido zoledrónico en el osteoclasto es la enzima farnesil-pirofosfato-sintetasa, pero esto no excluye otros mecanismos. La relativa larga duración de acción del ácido zoledrónico es atribuible a su alta afinidad por el sitio activo en la enzima farnesil-pirofosfato-sintetasa y a su fuerte afinidad de unión al mineral óseo.

Farmacodinamia:

Osteoporosis: El tratamiento con ACLASTA® reduce rápidamente la tasa de remodelado óseo de niveles posmenopáusicos elevados, alcanzando el punto más bajo a los 7 días para los marcadores de resorción ósea y a las 12 semanas para los marcadores de formación ósea. Posteriormente, los marcadores óseos se estabilizan dentro del rango pre-menopáusico. No hubo reducción progresiva de los marcadores de remodelado óseo con la administración de dosis anuales repetidas.

En estudios experimentales de larga duración, el ácido zoledrónico inhibe la resorción ósea sin afectar de manera adversa la formación, mineralización o las propiedades mecánicas del hueso. Los datos histomorfométricos obtenidos en estudios a largo plazo en ratas y monos revelan la típica respuesta del hueso a un agente antirresortivo, con una reducción dosis dependiente en la actividad osteoclástica y frecuencia de activación de nuevos sitios de remodelado, tanto en el hueso trabecular como en hueso haversiano. En todos los animales a los que se administraron dosis clínicamente significativas de ácido zoledrónico se ha observado un remodelado óseo continuo. No hubo evidencia de defectos en la mineralización, acumulación aberrante de osteoide ni hueso de apariencia fibrosa en los estudios de laboratorio con animales.

Farmacocinética: La administración de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico a 64 pacientes en infusiones únicas o múltiples de 5 y 15 minutos de duración produjo los siguientes datos farmacocinéticos, que resultaron ser independientes de la dosis:

Una vez iniciada la infusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del principio activo aumentan con rapidez y alcanzan su concentración máxima al final de la infusión, seguido de un descenso rápido hasta < 10% de la concentración máxima al cabo de 4 horas y hasta < 1% de la concentración máxima después de 24 horas, con un periodo prolongado posterior de concentraciones muy bajas que no superan el 0.1% de las concentraciones máximas.

El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina mediante un proceso trifásico: desaparición bifásica rápida de la circulación general, con vida media de 0.24 horas (t½a) y de 1.87 horas (t½ß), seguido por una larga fase de eliminación con una vida media de eliminación terminal de 146 horas (t½?). No se observa acumulación plasmática del principio activo tras la administración de dosis múltiples cada 28 días. Las fases tempranas de eliminación (alfa y beta) presumiblemente corresponden a una rápida captación por el hueso y excreción vía renal.

El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal. Durante las primeras 24 horas, el 39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en orina, mientras que el resto permanece unido principalmente al tejido óseo. Desde el tejido óseo se libera de nuevo con gran lentitud a la circulación general y se elimina por vía renal. La depuración total es de 5.04 ± 2.5 L/h, independiente de la dosis y no es afectada por el sexo, la edad, raza o peso corporal del individuo. La variación intraindividual e interindividual de la depuración plasmática de ácido zoledrónico es de 36% y de 34%, respectivamente. Un aumento del tiempo de infusión de 5 a 15 minutos produce una disminución del 30% de la concentración de ácido zoledrónico al final de la infusión, pero no ejerce efecto alguno sobre el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas vs tiempo.

No se han efectuado estudios específicos de interacciones farmacológicas con el ácido zoledrónico. Dado que el ácido zoledrónico no se metaboliza en humanos y tiene poca o ninguna capacidad de funcionar como inhibidor metabólico-dependiente directo e irreversible de las enzimas P450, es improbable que reduzca la depuración de sustancias que son metabolizadas por los sistemas enzimáticos del citocromo P450. No tiene una alta unión a proteínas (aproximadamente el 43 a 55% está unido) y su unión es independiente de la concentración. Por lo tanto, es poco probable que existan interacciones como resultado del desplazamiento de fármacos con alta unión a proteínas.

Poblaciones especiales (ver Dosis y vía de administración): La depuración renal del ácido zoledrónico estuvo relacionada con la depuración de la creatinina y representa el 75 ± 33% de la depuración de esta última, cuya media en los 64 pacientes estudiados fue de 84 ± 29 mL/min (variación de 22 y 143 mL/min). Los pequeños aumentos de entre el 30% y 40% que se observan en el ABC (0-24 hr) de los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada en comparación con el ABC (0-24 hr) de los pacientes con función renal normal, así como la ausencia de acumulación del fármaco tras la administración de dosis múltiples independientes de la función renal, indican que no es necesario ajustar la dosis de ácido zoledrónico en pacientes con insuficiencia renal leve (Clcr = 50 a 80 mL/min) y moderada (Clcr = 30 a 50 mL/min). El uso de ACLASTA® en pacientes con depuración de creatinina < 35 mL/min está contraindicado debido al incremento en el riesgo de insuficiencia renal en esta población de pacientes (ver Contraindicaciones). No es necesario ajustar la dosis en pacientes cuya depuración de creatinina es ³ 35 mL/min.

Estudios clínicos:

Eficacia clínica en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica: La eficacia y seguridad de ACLASTA® fue demostrada en el estudio pivote HORIZON-PFT (Horizon-Pivotal Fracture Trial), un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorio, controlado con placebo en 7,736 mujeres con edades comprendidas entre 65-89 años con cualquiera de los siguientes criterios : una puntuación T en la DMO de cuello femoral menor o igual a -1.5 y cuando menos dos fracturas vertebrales existentes; o bien, puntuación T en la DMO de cuello femoral menor o igual a -2.5 con o sin evidencia de fractura(s) vertebral existente.

ACLASTA® fue administrado una vez al año, por tres años consecutivos, en dosis única de 5 mg en 100 mL de solución mediante infusión intravenosa en un periodo mínimo de 15 minutos (total: 3 dosis). Las dos variables de eficacia primaria fueron la incidencia de fracturas vertebrales y de cadera en un periodo de 3 años (mediana). Se evaluó la incidencia de fracturas de cadera y de todas las fracturas clínicas en 7,736 mujeres. De éstas, en 5,661 mujeres se evaluó anualmente la incidencia de fracturas vertebrales. A las mujeres que fueron evaluadas para la incidencia de fracturas vertebrales, no se les permitió recibir terapia concomitante para osteoporosis; sin embargo, sí fue permitido para las mujeres que contribuyeron con las evaluaciones de cadera y fracturas clínicas. La terapia concomitante para osteoporosis incluyó: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia de reemplazo hormonal, tibolona; pero excluía otros bisfosfonatos. Todas las mujeres recibieron 1,000 a 1,500 mg de calcio más 400 a 1,200 UI de vitamina D por día.

Efecto en fracturas vertebrales: ACLASTA® redujo significativamente la incidencia de una o más fracturas vertebrales nuevas a lo largo de 3 años, observándose una respuesta temprana desde el primer año (tabla 1).

Tabla 1. Resumen de la eficacia en fracturas vertebrales a los 12, 24 y 36 meses

** p < 0.0001.

ACLASTA® redujo significativamente el riesgo de una o más nuevas fracturas vertebrales, así como el empeoramiento de nuevas fracturas vertebrales a un año 1 (58%), a los 2 años (68%) y a los 3 años (67%) (todas p < 0.0001). ACLASTA® redujo significativamente el riesgo de al menos una nueva fractura vertebral moderada o severa en el año 1 (60%), en el año 2 (71%) y en el año 3 (70%) (todas p < 0.0001).

Las reducciones en fracturas vertebrales sobre el periodo de tres años fueron consistentes y significativamente mayores que el placebo, independientemente de la edad, región geográfica, raza, índice de masa corporal basal, número de fracturas vertebrales al inicio del estudio, puntuación T en DMO de cuello femoral o uso previo de bisfosfonatos.

Específicamente en el caso de pacientes de 75 años de edad o mayores, las pacientes que recibieron ACLASTA® tuvieron una reducción de 61% en el riesgo de fracturas vertebrales en comparación con las pacientes que recibieron placebo (p < 0.0001).

Efecto en fracturas de cadera: ACLASTA® demostró una reducción de 40% en el riesgo de fracturas de cadera en 3 años. La tasa de fracturas de cadera fue 1.45% para las pacientes tratadas con ACLASTA® comparada con 2.50% en el grupo de pacientes que recibieron placebo. El efecto a lo largo del tiempo se muestra en la figura 1.

Figura 1. Incidencia acumulada de fracturas de cadera en un periodo de 3 años

En mujeres que no recibieron terapia concomitante para osteoporosis, ACLASTA® demostró una reducción de 40% (p=0.0089) en el riesgo de fracturas de cadera en este periodo. En aquellas mujeres a las que se permitió recibir terapia concomitante para osteoporosis, ACLASTA® demostró una reducción de 42% (p=0.1707) en el riesgo de fracturas de cadera en el mismo periodo.

La reducción de fracturas de cadera en 3 años fue superior al placebo, independientemente de la edad, región geográfica, raza, índice de masa corporal basal, número de fracturas vertebrales al inicio del estudio, o puntuación T en la DMO de cuello femoral.

Efecto en todas las fracturas clínicas: ACLASTA® demostró ser superior al placebo en la reducción de la incidencia de todas las fracturas clínicas, vertebrales y no vertebrales. Todas las fracturas clínicas fueron verificadas mediante evidencia clínica y/o radiográfica. Se presenta un resumen de los resultados en la tabla 2.

Tabla 2. Incidencia de fracturas clínicas clave a lo largo de 3 años, comparación entre tratamientos

* p < 0.001,

** p < 0.0001.

(1) Excluye dedos, dedos del pie, fracturas faciales.

(2) Incluye fracturas clínicas en tórax y vertebrales en región lumbar.

Efecto en la densidad mineral ósea (DMO): ACLASTA® incrementó de manera significativa la DMO en columna lumbar, cadera y radio distal en comparación con placebo en todos los puntos de tiempo (6, 12, 24 y 36 meses). El tratamiento con ACLASTA® resultó en un incremento de 6.9% en la DMO a nivel de columna lumbar, 6.0% en cadera total, 5.0% en cuello femoral y 3.2% en radio distal a lo largo de 3 años en comparación con placebo.

Histología ósea: La histomorfometría dinámica ósea en 36 pacientes posmenopáusicas con osteoporosis, tratadas con dosis anuales de ACLASTA® durante 3 años, mostró un hueso de calidad normal sin indicios de alteración del remodelado óseo ni defectos en la mineralización. El análisis mediante microtomografía computarizada demostró la conservación de la arquitectura del hueso trabecular en pacientes tratadas con ACLASTA® en comparación con placebo.

Marcadores de remodelado óseo: Se evaluaron fosfatasa alcalina específica de hueso (BSAP por sus siglas en inglés), Telopéptidos de colágena tipo 1 (P1NP) y Telopéptidos C-beta (CTX-b) en suero, en subgrupos de pacientes (entre 517 a 1,246) en diferentes intervalos durante el estudio. El tratamiento anual con ACLASTA®5 mg redujo los marcadores de remodelado óseo al rango de valores pre-menopáusicos. La administración de dosis repetidas no lleva a reducciones mayores en los marcadores de remodelado óseo.

Efecto sobre la estatura: En el estudio de osteoporosis de 3 años se midió anualmente la altura en posición de pie por medio de un estadiómetro. En el grupo tratado con ACLASTA® se observó menos pérdida de altura en comparación con el placebo (4.2 mm vs a 6.7 mm, respectivamente; valor de p < 0.0001).

Días de incapacidad: ACLASTA® redujo de forma significativa los días de actividad limitada y los de reposo en cama debido a dolor dorsal y fracturas comparado con placebo (todos los valores de p < 0.01).

Eficacia clínica en prevención de fracturas clínicas posterior a una fractura de cadera: La eficacia y seguridad de ACLASTA® en prevención de fracturas clínicas en pacientes que han sufrido una fractura de cadera fue demostrado en el estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo HORIZON-RFT; fue el punto final del estudio en 2,127 hombres y mujeres en el rango de edad de 50 a 95 años (edad promedio de 74.5). La incidencia de fracturas clínicas incluyendo vertebrales, no vertebrales y de cadera fue evaluada en 2,127 hombres y mujeres con fractura reciente de cadera (dentro de 90 días), quienes tuvieron un seguimiento en promedio de 2 años con el medicamento en estudio. La terapia concomitante permitida para osteoporosis fue calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia de reemplazo hormonal, tibolona, DHEA, ipriflavona, y testosterona, como reemplazo hormonal en caso de hombres con hipogonadismo, pero se excluyó terapia con otros bisfosfonatos u hormona paratiroidea.

ACLASTA® se administró una vez al año en una dosis de 5 mg en 100 mL, en una infusión por 15 minutos, hasta que al menos 211 pacientes de la población de estudio presentaron fracturas clínicas. Los niveles de Vitamina D no fueron medidos de rutina pero se administró una dosis de impregnación de vitamina D (50,000 a 125,000 UI oralmente o vía intramuscular) a la mayoría de los pacientes 2 semanas antes de la infusión. Todos los participantes recibieron de 1,000 a 1,500 mg de calcio elemental más 800 a 1,200 UI de suplemento de vitamina D al día. La variable primaria de eficacia fue la incidencia de fracturas clínicas durante la duración del estudio.

Efecto en todas las fracturas clínicas: En el estudio HORIZON-RFT el tratamiento con ACLASTA® redujo significativamente la incidencia de cualquier fractura clínica en un 35%. También hubo una reducción del 46% en el riesgo de fracturas clínicas vertebrales: un 27% de reducción de riesgo para fracturas no vertebrales con ACLASTA®. Hubo un 30% de reducción del riesgo de fractura de cadera subsecuente en el grupo de ACLASTA® pero no tuvo significancia estadística.

La mortalidad por cualquier causa fue del 10% (101 pacientes) en el grupo tratados con ACLASTA® comparado contra 13% (141 pacientes) en el grupo placebo, esto corresponde a una reducción del 28% en el riesgo de mortalidad por cualquier causa (p = 0.01).

Tabla 3. Comparación entre los tratamientos de incidencia de fracturas clínicas clave

* valor de p <0.05,

** valor de p <0.005.

(1) Excluyendo dedos de mano y pie, fracturas faciales.

(2) Incluyendo fracturas clínicas torácicas y fracturas clínicas lumbares.

Efecto en la densidad mineral ósea (DMO): En el estudio HORIZON-RFT el tratamiento con ACLASTA® aumentó significativamente la DMO en comparación con placebo en cadera y cuello femoral, cuando se comparó con placebo en todos los momentos (12, 24, y 36 meses). El tratamiento con ACLASTA® resultó en 5.4% de incremento en cadera total y de 4.3% en cuello femoral después de 24 meses comparado con placebo. Resultados significativos similares se observaron en mediciones de DMO en cuello femoral.

Tratamiento de la osteoporosis en hombres: La eficacia y seguridad de ACLASTA® en hombres con osteoporosis u osteoporosis secundaria a hipogonadismo fue evaluada en un estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego con un grupo de control activo a 2 años, realizado en 302 hombres con edades entre 25 a 86 años (promedio de 64 años). Se distribuyó aleatoriamente a los pacientes para que recibieran ACLASTA®, administrado en dosis única anual de 5 mg en 100 mL infundidos durante 15 minutos, con un total de dos dosis, o 70 mg de alendronato a la semana por vía oral durante dos años. Todos los participantes recibieron 1,000 mg de calcio elemental más entre 800 y 1,000 UI complementarias de vitamina D al día. La eficacia se daba por probada si no se observaba inferioridad respecto al alendronato en cuanto a cambio porcentual de la DMO de columna lumbar a los 24 meses desde el inicio.

Efecto en la densidad mineral ósea (DMO): La infusión anual de ACLASTA® no fue inferior a la administración semanal de alendronato en cuanto al cambio porcentual de la DMO de la columna lumbar a los 24 meses (ACLASTA® 6.1% comparado con alendronato 6.2%). Los incrementos porcentuales en la DMO de la columna lumbar a los 12 meses también fueron similares en ambos grupos de tratamiento.

Tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides: La eficacia y seguridad de ACLASTA® en el tratamiento y prevención de osteoporosis inducida por glucocorticoides se evaluó en un estudio aleatorio, multicéntrico, con doble ciego, estratificado y controlado con tratamiento activo, realizado en 833 hombres y mujeres de entre 18 a 85 años de edad (media de 54.4 años) tratados con ³ 7.5 mg/día de prednisona (o equivalente) por vía oral. La subpoblación de prevención recibió glucocorticoides durante un periodo £ 3 meses previos a la aleatorización y la subpoblación de tratamiento recibió glucocorticoides durante más de tres meses antes de la aleatorización. La duración del estudio fue de un año. Se distribuyó aleatoriamente a los pacientes para que recibieran ACLASTA®, administrado una vez en dosis única de 5 mg en 100 mL infundidos durante 15 minutos o 5 mg de risedronato al día durante un año. Todos los participantes recibieron 1,000 mg de calcio elemental más entre 400 y 1,000 UI de vitamina D al día. El estudio se diseñó para demostrar la no inferioridad de la infusión única de ACLASTA® respecto al risedronato en estas dos subpoblaciones. La eficacia se daba por probada si no se observaba inferioridad respecto al risedronato secuencialmente en cuanto al cambio porcentual de la DMO de columna lumbar a los 12 meses en comparación con la basal, en las poblaciones de tratamiento y prevención, respectivamente.

Efecto en la densidad mineral ósea (DMO): A los 12 meses, los aumentos en la DMO fueron significativamente mayores en el grupo tratado con ACLASTA®, comparado con risedronato, en todas las localizaciones (p < 0.03 en todas), que incluyeron la columna lumbar, el cuello femoral, la cadera total, el trocánter y la parte distal del radio. En la tabla 4 se resumen los principales resultados.

Tabla 4. Efectos de ACLASTA® y risedronato en la densidad mineral ósea de la columna lumbar, la cadera (total) y el cuello femoral (población en análisis ITT modificado)

* p < 0.01,

** p < 0.001.

Histología ósea: A los 12 meses se obtuvieron muestras de biopsia ósea de 23 pacientes tratados con una dosis anual de ACLASTA® o diaria de risedronato por vía oral (12 en el grupo de tratamiento de ACLASTA® y 11 en el grupo de tratamiento de risedronato). Todas las biopsias fueron adecuadas para la valoración histomorfométrica cualitativa. Las valoraciones cualitativas y cuantitativas mostraron arquitectura ósea normal, sin defectos en la mineralización.

Prevención de osteoporosis posmenopáusica: La eficacia y seguridad de ACLASTA® en la prevención de osteoporosis en mujeres posmenopáusicas fue evaluada en un estudio aleatorizado multicéntrico doble ciego controlado con placebo a 2 años en 581 mujeres con edades mayores o igual a 45 años de edad que fueron estratificadas por años desde la menopausia: mujeres en el estrato 1 con menos de 5 años desde la menopausia (n=224); mujeres en el estrato 2 con ³ de 5 años desde la menopausia (n=357). Las pacientes tanto del estrato 1 como del 2 fueron aleatorizadas a uno de 3 grupos de tratamiento, ACLASTA® se administró anualmente: en la inclusión y el mes 12 (n=77) en el estrato 1 y (n=121) en el estrato 2. Se administró ACLASTA® en la inclusión y placebo al mes 12 (n=70) en estrato 1 y (n=111) en el estrato 2. El otro grupo recibió Placebo en la inclusión y al mes 12 (n=202). ACLASTA® se administro como una sola dosis de 5 mg en 100 mL de solución para infusión por lo menos en 15 minutos. ACLASTA® todas las mujeres recibieron de 500 a 1,200 mg de calcio elemental más 400 a 800 UI de vitamina D como suplemento diario. La variable de eficacia primaria fue el cambio porcentual en la DMO a los 24 meses en relación con la basal.

Efecto en la densidad mineral ósea: ACLASTA® incrementó significativamente la DMO de la columna lumbar en comparación con placebo al mes 24. El tratamiento con ACLASTA® dado anualmente resultó en un incremento del 6.9% en la DMO en los pacientes del estrato 1 y en 6.2% en los pacientes del estrato 2 (ambos con p < 0.0001). También ACLASTA® administrado en la aleatorización resultó un 6.3% en DMO en pacientes del estrato 1 y 5.4% en pacientes del estrato 2 (ambos p < 0.0001).

ACLASTA® administrado anualmente y como una dosis única incrementó significativamente la DMO en cadera total en comparación con placebo al mes 24 en ambos estratos (todos p < 0.0001). El tratamiento con ACLASTA® dado anualmente resultó en 4.8% de incremento en la DMO en pacientes del estrato 1 y 4.1% en pacientes del estrato 2 en relación a placebo. El tratamiento con una dosis única de ACLASTA® resultó en 4.7% de incremento en DMO en pacientes del estrato 1 y 3.2% en pacientes del estrato 2 en comparación con placebo.

Marcadores de remodelado óseo: El efecto del tratamiento de ACLASTA® en marcadores de resorción ósea b-CTx y formación ósea BSAP, P1NP se evaluó en 571 pacientes estratificados por duración desde la menopausia en intervalos periódicos. El tratamiento con ACLASTA® resulta en una reducción significativamente mayor en los marcadores de remodelado óseo comparado con placebo, y con las dos dosis anuales de ACLASTA® hubo una reducción significativamente mayor comparada a una sola dosis de ACLASTA®. Las 2 dosis anuales de ACLASTA® y la dosis única de ACLASTA® se asociaron con reducción en los marcadores de remodelado óseo en rangos premenopáusicos con reducciones aproximadas de 55% y 44% de b-CTx en mujeres posmenopáusicas dentro de los 5 años iniciales de la menopausia y aproximadamente 59% y 46% de reducción b-CTx en mujeres posmenopáusicas con mas de 5 años desde la menopausia, respectivamente a los 24 meses. Las 2 dosis anuales de ACLASTA® y la dosis única de ACLASTA® se asociaron con reducciones aproximadas de 55% y 40% de P1NP, en mujeres posmenopáusicas tanto de menos de 5 años de menopausia como de más de 5 años de menopausia a los 24 meses.

Enfermedad ósea de Paget: La enfermedad ósea de Paget es un desorden esquelético focal caracterizado por un gran incremento y desorden en el remodelado óseo. Una excesiva resorción ósea osteoclástica es seguida de una formación irregular osteoblástica de hueso nuevo, conllevando al reemplazo de la arquitectura normal del hueso por una estructura ósea debilitada desorganizada y agrandada. Las manifestaciones clínicas varían de un estado asintomático a una morbilidad severa debida al dolor y deformidad ósea, fracturas patológicas, así como complicaciones neurológicas y de otra índole. La fosfatasa alcalina sérica proporciona una medida objetiva de la severidad de la enfermedad y la respuesta a la terapia.

En dos estudios clínicos comparativos, controlados, aleatorios, de 6 meses de duración en pacientes con Enfermedad de Paget, ACLASTA® demostró una respuesta superior y más rápida comparada con Risedronato. Adicionalmente, los marcadores bioquímicos de formación y resorción ósea fueron normalizados en un mayor número de pacientes tratados con ACLASTA® comparado con el grupo de pacientes que recibieron Risedronato (ver farmacocinética).

Eficacia clínica en el tratamiento de la énfermedad ósea de Paget: ACLASTA® fue estudiado en pacientes masculinos y femeninos mayores de 30 años de edad con Enfermedad de Paget leve a moderada (niveles promedio de fosfatasa alcalina sérica 2.6 a 3 veces por arriba del límite superior normal del rango de referencia normal específica para la edad al inicio del estudio), confirmada por estudios radiológicos.

La eficacia de una infusión de 5 mg de ácido zoledrónico frente a dosis orales diarias de 30 mg de risedronato administradas durante dos meses fue demostrada en dos ensayos clínicos comparativos controlados de seis meses de duración. Se definió la respuesta terapéutica de dos formas: ya sea como la normalización de la fosfatasa alcalina sérica, o como la reducción de al menos el 75% de la concentración en exceso al inicio del estudio, al cabo de seis meses. Por exceso de la fosfatasa alcalina se entiende la diferencia entre la concentración medida y el punto medio de la concentración normal.

En ambos ensayos, el ácido zoledrónico produjo una respuesta terapéutica superior y más rápida comparada con risedronato, y normalizó el recambio óseo en un mayor número de pacientes, tal como evidenciaron los marcadores bioquímicos de formación ósea (fosfatasa alcalina), propéptido aminoterminal del procolágena I (P1NP) y de la resorción (CT sérico 1[C-Telopéptidos de tipo 1 de colágena de unión cruzada]) y urinarios a-CTx).

En los datos combinados de ambos ensayos, después de 2 meses, ACLASTA® mostró una respuesta terapéutica superior de 90% (158/176) y un porcentaje de normalización de la FA de 63% (111/176) en comparación con el 47% (81/171) y el 26% (45/171), respectivamente, del risedronato (todos los valores de p < 0,001). Al cabo de 6 meses ACLASTA® mostró porcentajes de respuesta y normalización del 96% (169/176) y del 89% (156/176) en comparación con el 74% (127/171) y el 58% (99/171) con el risedronato (todos los valores de p < 0.001).

En los resultados combinados, al cabo de 6 meses con ACLASTA® y risedronato se observaron disminuciones similares en las puntuaciones de la intensidad del dolor y de la interferencia del dolor con respecto al inicio.

La respuesta terapéutica por subgrupo se presenta en la tabla 5.

Tabla 5. Proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta terapéutica a los 6 meses, establecida por factores de la enfermedad

FA= Fosfatasa alcalina. LSN= Límite superior normal.

Por respuesta terapéutica se entiende la normalización de la fosfatasa alcalina o la reducción igual o superior al 75% del exceso de fosfatasa alcalina en el momento inicial. N= Número de pacientes a quienes se les determinó la fosfatasa alcalina al inicio del estudio y al menos una segunda ocasión posterior. n=Número de pacientes con respuesta terapéutica en el momento de la visita.

* Incluye tratamiento previo con risedronato.

Se estimó que los pacientes que respondieron al tratamiento al final del estudio de 6 meses estaban en condiciones de ingresar en un periodo prolongado de seguimiento. Los datos del seguimiento de los pacientes de hasta 18 meses de duración tras el estudio principal indican que de los 143 tratados con ACLASTA® y 107 de los tratados con risedronato, mantuvieron su respuesta terapéutica 141 de los tratados con ACLASTA® y sólo 71 de los tratados con Risedronato.

La tasa acumulada de mantenimiento de la respuesta terapéutica en la fase de seguimiento se muestra en la figura 2.

Figura 2. Tasa acumulada de mantenimiento de la respuesta terapéutica en el tiempo

* Tiempo a la primera pérdida de respuesta terapéutica: presencia de un nivel de fosfatasa alcalina sérica que no cumplía con los criterios de respuesta terapéutica (menos de 75% de reducción de la concentración en exceso de fosfatasa alcalina y/o fosfatasa alcalina por arriba del límite superior normal).

En 7 pacientes con enfermedad de Paget se llevó a cabo un estudio anatomopatológico de hueso 6 meses después de haber recibido tratamiento con 5 mg de ácido zoledrónico. Los resultados de la biopsia ósea evidenciaron un hueso de características normales, sin indicio alguno de remodelado anormal ni defectos de la mineralización. Dichos hallazgos fueron consistentes con los resultados de normalización de los marcadores bioquímicos de recambio óseo.

Estudios de seguridad ósea: Se investigaron la relación dosis-respuesta y la duración del efecto de una inyección intravenosa única de ácido zoledrónico (0.8 a 500 µg/kg) en ratas adultas ooferectomizadas durante 8 meses después de la administración, lo cual corresponde aproximadamente a 8 ciclos de remodelado durante 2.7 años en humanos. Se observó que una dosis única de ácido zoledrónico las protegía de la pérdida ósea inducida por la ooforectomía; tanto la magnitud como la duración del efecto dependían de la dosis. Las dos dosis más elevadas, 100 y 500 µg/kg, aumentaron de forma significativa la densidad mineral ósea total, el volumen de hueso trabecular, el número de trabéculas y la densidad de conexiones en grado superior al de las ratas a las cuales se les realizó cirugía fantasma que sirvieron de control. Las dosis inferiores produjeron un efecto menor y menos prolongado. Las pruebas mecánicas que se hicieron al final del estudio evidenciaron un aumento de la fortaleza del hueso dependiente de la dosis, en grado superior al de los controles con cirugía fantasma que habían recibido la dosis mayor. El análisis histomorfométrico y la determinación de las concentraciones plasmáticas de osteocalcina confirmaron que existía formación de hueso 32 semanas después de la inyección, incluso a la dosis más elevada de 500 µg/kg. Esta dosis en ratas es aproximadamente 3.4 veces superior a la dosis de 5 mg administrada a un paciente de 50 kg. Indicios idénticos de una mejora dependiente de la dosis tanto de la densidad ósea y de la fortaleza del hueso se obtuvieron al administrar inyecciones subcutáneas semanales de ácido zoledrónico a ratas ooferectomizadas (0.3-7.5 µg/kg durante 52 semanas) y a hembras ooferectomizadas de macaco (0.5-12.5 µg/kg durante 69 semanas). En términos generales, los resultados proporcionan pruebas preclínicas de la eficacia y la seguridad ósea del ácido zoledrónico administrado en dosis de importancia clínica.

Además, se realizaron dos estudios en ratas ooferectomizadas (tratamiento de 12 meses con 0.3, 1.5 y 7.5 µg/kg) y en hembras ooferectomizadas de macacos de la especie Macaca mulatta (tratamiento de 16 meses con 0.5, 2.5 y 12.5 microgramos/kg) a las que se les administraron inyecciones subcutáneas una vez por semana. El tratamiento con ácido zoledrónico evitó, de forma proporcional a la dosis, todos los cambios inducidos por la ooferectomía en la densidad mineral ósea, la mecánica ósea y los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo, tanto en plasma como en orina. Con frecuencia, se consiguió una eficacia plena con la dosis intermedia, mientras que la dosis baja tuvo un efecto nulo o sólo ligero. El tratamiento fue bien tolerado y no se registraron eventos clínicos adversos significativos en ninguna de las dos especies. En ambos experimentos, los análisis histomorfométricos estáticos y dinámicos en hueso indicaron que el ácido zoledrónico evitaba de forma dependiente de la dosis los cambios inducidos por la ooferectomía, tanto en el hueso trabecular como en el haversiano. Adicionalmente, no se detectaron anormalidades en hueso o médula ósea ni indicios de defectos de la mineralización, así como tampoco acumulación osteoide ni defectos en el hueso. Salvo por su gran potencia antirresortiva, el efecto de ácido zoledrónico en hueso fue cualitativamente similar al ya conocido en la literatura médica con otros bisfosfonatos. Los resultados obtenidos en un roedor de laboratorio y en una especie no humana de primate evidencian la seguridad ósea del ácido zoledrónico con un régimen de dosificación más frecuente y a una dosis total anual entre 5 y 8 veces superior (sobre la base referencial de los 5 mg de la dosis en humanos) que la planeada dosis única anual en humanos.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipocalcemia.

• Disfunción renal severa con depuración de creatinina < 35 mL/min (ver Precauciones generales).

• Embarazo y lactancia.

• Hipersensibilidad al principio activo, a cualquiera de los excipientes o a cualquier bisfosfonato.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Se carece de información sobre el uso del ácido zoledrónico en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado efectos tóxicos en la función reproductora (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Se desconoce el riesgo para los seres humanos.

Lactancia: ACLASTA® está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (ver Contraindicaciones).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas presentadas en esta sección se derivan de los estudios del programa clínico. ACLASTA® fue estudiado en osteoporosis posmenopáusica en el estudio pivote de fracturas, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multinacional que incluyó 7,736 mujeres, y en dos estudios en enfermedad de Paget , doble ciego aleatorizados para evaluar la seguridad y eficacia, que involucraron a 357 pacientes; la prevención de fracturas clínicas en pacientes que sufrieron una fractura de cadera reciente asociada con un trauma menor, fue demostrada en un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo, multinacional en 2,127 hombres y mujeres. ACLASTA® fue estudiado en el tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides en un estudio aleatorizado multicéntrico doble ciego, estratificado controlado con activo en 833 hombres y mujeres. ACLASTA® fue estudiado en hombres con osteoporosis u osteoporosis secundaria a hipogonadismo en un estudio aleatorizado, multicéntrico doble ciego, controlado con activo en 302 hombres. Finalmente, ACLASTA® fue estudiado en la prevención de perdida ósea en mujeres posmenopáusicas con osteopenia en un estudio aleatorizado multicéntrico doble ciego controlado con placebo de 2 años en 581 mujeres posmenopáusicas.

Tratamiento de osteoporosis en hombres y mujeres posmenopáusicas, prevención de fracturas clínicas, después de fractura de cadera, tratamiento y prevención de osteoporosis inducida por glucocorticoides y enfermedad ósea de Paget: En los estudios que avalan las indicaciones terapéuticas en osteoporosis en hombres y mujeres posmenopáusicas, prevención de fracturas clínicas después de fractura de cadera, tratamiento y prevención de osteoporosis inducida por glucocorticoides y enfermedad ósea de Paget, no existieron diferencias significativas en la incidencia general de eventos adversos serios comparado con placebo o un comparador, y la mayor parte de los eventos adversos fueron leves a moderados. ACLASTA® se administró una vez al año en todos los estudios mencionados.

Consistente con la administración de bisfosfonatos, ACLASTA® ha sido mas comúnmente asociado con los siguientes síntomas posdosis (frecuencias derivadas del estudio en tratamiento de osteoporosis posmenopáusica): fiebre en 18.1%, mialgia 9.4%, síntomas pseudo-gripales 7.8%, artralgia 6.8% y cefalea 6.5%, la mayoría de los cuales ocurrieron en los primeros 3 días después de la administración de ACLASTA®. La mayoría de estos síntomas fueron de naturaleza leve a moderada y se resolvieron en los siguientes 3 días después de su aparición, la incidencia de estos síntomas disminuyó marcadamente con las dosis anuales subsecuentes de ACLASTA®.

La incidencia de síntomas posdosis ocurrieron en los 3 días después de la administración de ACLASTA®, la cual se puede reducir en aproximadamente 50% con la administración temprana o poco después de la administración de ACLASTA® de paracetamol o ibuprofeno.

Resumen tabulado de las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos: La tabla 6 lista las reacciones adversas de los estudios clínicos de acuerdo a los órganos y sistemas de MedDRA. Estas son reacciones adversas con sospecha (evaluación del investigador) de asociación con ACLASTA®. En el total de estudios que avalan las indicaciones: tratamiento de osteoporosis en hombres y mujeres posmenopáusicas, prevención de fracturas clínicas después de fractura de cadera, tratamiento y prevención de osteoporosis inducida por glucocorticoides y enfermedad ósea de Paget, por clase de órganos y sistemas y por frecuencia utilizando la siguiente relación (CIOMS III): muy común (³ 1/10), comunes (³ 1/100, < 1/10); poco comunes (³ 1/1,000, < 1/100), raros (³ 1/10,000, < 1/1,000), muy raros (< 1/10,000), incluyendo reportes aislados.

Tabla 6. Reacciones adversas sospechadas* de estar relacionadas con ACLASTA® (evaluación del investigador en los estudios clínicos)

* Las reacciones adversas reportadas más frecuentemente en los estudios individuales son: Muy comunes: mialgia, artralgia, fatiga, dolor. Comunes: letargia, disnea, dispepsia, esofagitis, dolor abdominal, hiperhidrosis, rigidez músculo esquelética (músculo), inflamación articular, dolor muscular torácico, rigidez articular, anorexia, sed, reacción de fase aguda. Poco común: uveítis.

Reacciones adversas adicionales que fueron reportadas en estudios individuales pero no están incluidas en la tabla 6 (debido a una frecuencia más baja en el grupo de ACLASTA® comparado con el grupo placebo cuando los datos se combinaron) incluyen: hiperemia ocular, elevación de la proteína C reactiva, hipocalcemia, disgeusia, dolor dental, gastritis, palpitaciones y reacción en el sitio de infusión.

En un estudio de 3 años en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (HORIZON PFT), la incidencia total de fibrilación auricular fue baja, se reporto en 2.5% de los pacientes (96 de 3,862) en el grupo de ACLASTA® vs 1.9% de los pacientes (75 de 3,852) en el grupo placebo. La incidencia de fibrilación auricular grave fue del 1.3% (51/3,862) en las pacientes tratadas con ACLASTA® frente al 0.6% (22/3,852) en el grupo placebo. Se desconoce el mecanismo subyacente de este aumento de la incidencia de fibrilación auricular. El desequilibrio observado en este estudio no se ha observado en otros estudios clínicos sobre el ácido zoledrónico.

Prevención de osteoporosis posmenopáusica: El perfil de seguridad y tolerabilidad general de ACLASTA® en la prevención de la osteoporosis fue comparable con el perfil de reacciones adversas reportado en el estudio de ACLASTA® en el tratamiento de osteoporosis posmenopáusica; sin embargo, hubo mayor incidencia de síntomas posdosis en los pacientes osteopénicos tratados con ACLASTA® que ocurrió en los 3 días subsecuentes a la infusión: dolor, fiebre, escalofríos, mialgia, náusea, cefalea, fatiga, mareo y artralgia. La mayoría de estos síntomas fueron de leves a moderados y se resolvieron en los 3 días del inicio de la reacción, la incidencia de estos síntomas disminuyó con las dosis subsecuentes de ACLASTA®. Las reacciones adversas sospechosas de asociación con ACLASTA® (evaluación del investigador) en la prevención de osteoporosis posmenopáusica que ocurrieron más de una vez y que no fueron incluidas en la tabla 6 o reportadas con una mayor frecuencia en el estudio de prevención de osteoporosis posmenopáusica, son resumidas en la tabla 7, utilizando la siguiente relación: Muy común (³ 1/10), comunes (³ 1/100, < 1/10); poco comunes (³ 1/1,000, < 1/100).

Tabla 7. Reacciones adversas sospechosas* de estar relacionadas con ACLASTA® (evaluación del investigador) en prevención de osteoporosis posmenopáusica. Las reacciones adversas enlistadas son en adición o reportadas con mayor frecuencia que las de la tabla 6

Efectos de clase:

Disfunción renal: El tratamiento con bisfosfonatos administrados por vía intravenosa, incluyendo ácido zoledrónico, se ha asociado con disfunción renal manifestada como deterioro en la función renal (incremento en creatinina sérica) y, en casos raros, con falla renal aguda. Se ha observado disfunción renal después de la administración de ácido zoledrónico, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal previa o factores adicionales de riesgo (por ejemplo, edad avanzada, pacientes oncológicos tratados con quimioterapia, coadministración de medicamentos nefrotóxicos o diuréticos, deshidratación grave, donde la mayoría de ellos recibieron una dosis de 4 mg cada 3 a 4 semanas), pero también se ha observado en pacientes que han recibido una administración única.

En el estudio HORIZON-PFT, la modificación de la depuración de creatinina (medida anualmente antes de la administración) y la incidencia de insuficiencia y disfunción renales en los grupos de ACLASTA® y del placebo fueron comparables durante un periodo de 3 años. Se observó un aumento transitorio de la creatinina sérica alrededor de 10 días después de la administración en el 1.8% de las pacientes tratadas con ACLASTA® frente a un 0.8% de las tratadas con placebo.

En los estudios que avalan las indicaciones para prevención de fracturas clínicas después de una fractura en cadera en hombres y mujeres, el tratamiento de osteoporosis en hombres, tratamiento y en prevención de osteoporosis inducida por glucocorticoides, el cambio en la depuración de creatinina sérica (medida anualmente previo a la infusión), y la incidencia de daño y falla renales fue comparable para ambos grupos de tratamiento. (ACLASTA® y placebo o comparador)

En el estudio de prevención de osteoporosis posmenopáusica, el cambio en la depuración de creatinina (medido anualmente antes de la infusión y a un mes después de la primera dosis) y la incidencia de daño y falla renal fueron comparables en los grupos de tratamiento de ACLASTA® y placebo.

Resultados de laboratorio: En el estudio HORIZON-PFT, aproximadamente el 0.2% de los pacientes presentaron notables disminuciones de las concentraciones plasmáticas de calcio (menos de 1.87 mmol/L) después de la administración de ACLASTA®. No se observaron casos de hipocalcemia sintomática.

En el estudio HORIZON-RFT y en los de tratamiento de la osteoporosis en hombres y de tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides, ningún paciente presentó concentraciones plasmáticas de calcio inferiores a 1.87 mmol/L como resultado del tratamiento.

Tracking number: 2011-PSB/GLC-0418-s y 2011-PSB/GLC-0457-e