ESTUDIOS CLÍNICOS

Tratamiento de la osteoporosis

Estudios con FOSAMAX PLUS

Se demostró el efecto de FOSAMAX PLUS (alendronato 70 mg/vitamina D3 2,800 UI) sobre el estatus de la vitamina D en un estudio multi-nacional, doble ciego, de quince semanas de duración, en 717 mujeres post-menopáusicas y hombres con osteoporosis (25-hidroxivitamina D en sérica inicial: promedio 22.2 ng/mL [56 nmol/L]; rango, 9-90 ng/mL [22.5-225 nmol/L]). Los pacientes recibieron FOSAMAX PLUS (70 mg/2,800 UI) (n=350 mujeres, 10 hombres) o FOSAMAX (alendronato) 70 mg (n=332 mujeres, 25 hombres) una vez a la semana; se prohibió la administración de suplementos adicionales de vitamina D. El porcentaje de pacientes con 25-hidroxivitamina D en suero ≥15 ng/ml (37.5 nmol/L) fue significativamente mayor con FOSAMAX PLUS (70 mg/2,800 UI) en comparación con alendronato solamente (89% vs. 68%, respectivamente). El porcentaje de pacientes con 25-hidroxivitamina D sérica ≥9 ng/mL (22.5 nmol/L) fue significativamente mayor con FOSAMAX PLUS (70 mg/2,800 UI) en comparación con alendronato solamente (99% vs. 87%, respectivamente). No hubo diferencias en los niveles séricos promedio de calcio y fosfato o de calcio urinario en 24 horas entre los grupos de tratamiento.

El efecto de FOSAMAX PLUS (alendronato 70 mg/vitamina D3 2,800 UI) con una dosis adicional de 2,800 UI de vitamina D3 para un total de 5,600 UI una vez a la semana fue demostrado en un estudio de extensión de 24 semanas, que incluyó a 652 mujeres post-menopáusicas y hombres con osteoporosis. Los pacientes en el grupo de vitamina D3 2,800 recibieron FOSAMAX PLUS (70 mg/2,800 UI) (n=305 mujeres, 21 hombres) y aquellos en el grupo de vitamina D3 5,600 recibieron FOSAMAX PLUS (70 mg/2,800 UI) con una dosis adicional de 2,800 UI de vitamina D3 (n=314 mujeres, 12 hombres) una vez a la semana; se permitió la administración de suplementos adicionales de vitamina D. Después de 24 semanas de tratamiento, los niveles séricos promedio de 25 hidrovitamina D fueron significativamente más altos en el grupo de vitamina D3 5,600 (27.9 ng/mL [70 nmol/L]) que en el grupo de vitamina D3 2,800 (25.6 ng/mL [64 nmol/L]). El porcentaje de pacientes con niveles séricos de 25-hidroxivitamina D ≥15 ng/mL (37.5 nmol/L) fue más alto en el grupo con vitamina D3 5,600 vs. el grupo con vitamina D3 2,800 (96.9% vs. 94.4%, respectivamente). El porcentaje de pacientes con niveles séricos de 25-hidroxivitamina D ≥9 ng/mL (22.5 nmol/L) fue más alto en el grupo con vitamina D3 5,600 vs. el grupo con vitamina D3 2,800 (100% vs. 99.7%, respectivamente) durante la extensión de 24 semanas. No hubo diferencias en los niveles séricos promedio de calcio y fosfato o de calcio urinario en 24 horas entre los grupos de tratamiento. El porcentaje de pacientes con hipercalciuria al final del estudio de extensión de 24 semanas no fue estadísticamente diferente entre los grupos de tratamiento.

Estudios con FOSAMAX

Mujeres posmenopáusicas

Efecto sobre la densidad mineral ósea

La eficacia de FOSAMAX 10 mg una vez al día en mujeres post-menopáusicas con osteoporosis fue demostrada en cuatro estudios clínicos doble ciego, controlados con placebo, de dos o tres años de duración, que incluyeron dos estudios multicéntricos extensos de tres años, de diseño casi idéntico, uno realizado en Estados Unidos (E.U.A.) con 478 pacientes y el otro en 15 países diferentes (multinacional) con 516 pacientes. La siguiente tabla muestra los aumentos promedio en la densidad mineral ósea (DMO) de columna lumbar, cuello femoral y trocánter en las pacientes que recibieron FOSAMAX 10 mg, en comparación con las que recibieron placebo, a los tres años en cada uno de esos estudios.

Estudios de Tratamiento de la Osteoporosis en Mujeres Posmenopáusicas. Aumento en la DMO con FOSAMAX 10 mg/día en relación con placebo a los tres años

Al cabo de tres años, en los estudios combinados la DMO de columna lumbar, cuello femoral y trocánter había disminuido significativamente entre el 0.65% y el 1.16% en las pacientes tratadas con placebo, mientras que en cada estudio las que recibieron FOSAMAX 10 mg diarios tuvieron aumentos sumamente significativos en la DMO en cada sitio en que se midió, tanto respecto a los valores iniciales como a los obtenidos con placebo. La DMO corporal total también aumentó significativamente en los dos estudios, lo cual sugiere que los aumentos en la masa ósea de la columna vertebral y de la cadera no ocurrieron a expensas de otros sitios del esqueleto. Los aumentos en la DMO ya fueron evidentes a los tres meses de tratamiento, y continuaron durante los tres años del tratamiento. En la extensión de dos años de esos estudios, el tratamiento con FOSAMAX 10 mg/día resultó en un incremento continuo en la DMO de columna lumbar y trocánter (incrementos adicionales absolutos entre los años tres y cinco; columna lumbar, 0.94%; trocánter, 0.88%). Se mantuvo la DMO del cuello femoral, antebrazo y cuerpo en general. Así pues, FOSAMAX revierte la progresión de la osteoporosis. FOSAMAX tuvo una eficacia similar independientemente de la edad, raza, grado inicial de recambio óseo, función renal y uso de una amplia variedad de medicamentos comunes.

En otro estudio, el tratamiento con FOSAMAX 10 mg diarios durante dos años indujo aumentos sumamente significativos en la DMO de columna vertebral, cuello femoral, trocánter y de todo el cuerpo en comparación con la administración de calcitonina de salmón (100 UI/día) por vía intranasal o de placebo.

Se evaluaron los efectos de la suspensión del tratamiento con FOSAMAX 10 mg diarios en pacientes con osteoporosis post-menopáusica tratadas por uno o dos años. Después de la suspensión del tratamiento el recambio óseo regresó gradualmente a los valores anteriores al tratamiento y la DMO no continuó aumentando, aunque no se observó una pérdida ósea acelerada. Estos datos indican que el tratamiento con FOSAMAX debe ser continuo para producir aumentos progresivos en la masa ósea.

En un estudio de un año de duración, doble ciego, multicéntrico, en mujeres post-menopáusicas con osteoporosis, se demostró la equivalencia terapéutica de FOSAMAX 70 mg una vez a la semana (n=519) y FOSAMAX 10 mg una vez al día (n=370). Al año, el aumento promedio en la DMO de columna respecto al inicio fue del 5.1% (4.8%, 5.4%; 95% IC) en el grupo que recibió FOSAMAX 70 mg una vez a la semana y del 5.4% (5.0%, 5.8%; 95% IC) en el grupo de FOSAMAX 10 mg diarios. El incremento en la DMO de otros sitios del esqueleto fue similar en ambos grupos. Estos datos sustentan la expectativa de que FOSAMAX 70 mg una vez a la semana tendrá efectos similares al tratamiento diario en la reducción de la incidencia de fracturas (véase abajo).

Efecto en la incidencia de fracturas

Para evaluar los efectos de FOSAMAX sobre la incidencia de fracturas vertebrales, se combinaron los estudios estadounidense y multinacional en un análisis en el que se compararon el grupo placebo con el conjunto de los grupos de dosificación de FOSAMAX (5 o 10 mg durante tres años o 20 mg durante dos años seguidos de 5 mg durante otro año). Hubo una disminución estadística y clínicamente significativa del 48% en la proporción de pacientes tratadas con FOSAMAX que sufrieron una o más fracturas vertebrales (3.2%) en comparación con las tratadas con placebo (6.2%). También se observó una reducción aún mayor en el número total de fracturas vertebrales (4.2 y 11.3 por cada 100 pacientes, respectivamente). Además, entre las pacientes que sufrieron fracturas vertebrales, la disminución de la estatura fue menor en las tratadas con FOSAMAX (5.9 mm en comparación con 23.3 mm), debido a una reducción tanto del número como de la gravedad de las fracturas.

Además, el análisis de los datos conjuntos sobre las dosis de 2.5 mg o más en cinco estudios controlados con placebo de dos o tres años de duración, incluyendo los estudios estadounidense y multinacional (FOSAMAX n=1,012; placebo n=590), reveló una disminución significativa del 29% en la incidencia de fracturas no vertebrales (con FOSAMAX 9.0%, con placebo 12.6%). Al igual que el efecto sobre la incidencia de fracturas vertebrales, estos resultados del tratamiento con alendronato concuerdan con los aumentos observados en la masa ósea.

El Estudio de Intervención en Fracturas (FIT) consistió en dos estudios con mujeres post-menopáusicas: el Estudio de Tres Años en pacientes que tenían al menos una fractura vertebral (por compresión) al inicio del estudio y el Estudio de Cuatro Años en pacientes que tenían masa ósea baja pero sin fractura vertebral al inicio del estudio.

Estudio de Intervención de Fracturas: Estudio de Tres Años (pacientes con al menos una fractura vertebral al inicio del estudio)

Este estudio con distribución al azar, doble ciego y controlado con placebo, en 2,027 pacientes (FOSAMAX n=1,022; placebo n=005) demostró que el tratamiento con FOSAMAX produjo reducciones estadística y clínicamente significativas en la incidencia de fracturas a tres años, tal como se muestra en la tabla que aparece abajo. Asimismo, se observaron reducciones proporcionalmente similares en las fracturas de cadera y muñeca en los resultados combinados de los cinco estudios de tratamiento de la osteoporosis (véase arriba).

Efectos de FOSAMAX a tres años en la incidencia de fracturas en el Estudio de Tres Años del FIT (pacientes con fractura vertebral al inicio del estudio)

† Número evaluable en fracturas vertebrales: FOSAMAX n=984; placebo n=966.

* p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001

Más aún, en esta población de pacientes con fractura vertebral al inicio, el tratamiento con FOSAMAX redujo significativamente el número de hospitalizaciones por cualquier causa (25.0% vs. 30.7%, una reducción del 20%). Esta diferencia parece estar relacionada, al menos en parte, con la reducción de la incidencia de fracturas.

Estudio de Intervención de Fracturas: Estudio de Cuatro Años (pacientes con masa ósea baja pero sin fractura vertebral al inicio del estudio)

Este estudio con distribución al azar, doble ciego, controlado con placebo en 4,432 pacientes (FOSAMAX n=2,214; placebo n=2,218), demostró aún más la reducción en la incidencia de fracturas lograda con FOSAMAX. La intención del estudio fue reclutar mujeres con osteoporosis, es decir, con DMO del cuello femoral al menos dos desviaciones estándar por debajo del promedio de una mujer adulta joven. Sin embargo, debido a subsecuentes revisiones de los valores normativos para la DMO del cuello femoral, se encontró que el 31% de las pacientes no cumplían con este criterio de inclusión y, a razón de ello, este estudió incluyó tanto a mujeres con osteoporosis como a mujeres sin osteoporosis. Los resultados para las pacientes con osteoporosis se muestran en la tabla de abajo.

Efecto de FOSAMAX en la Incidencia de Fracturas en Pacientes con Osteoporosis† en el Estudio de Cuatro Años FIT (pacientes sin fractura vertebral al inicio del estudio)

† DMO de cuello femoral al inicio, al menos dos desviaciones estándar respecto al promedio de una mujer adulta joven

†† Número de fracturas vertebrales evaluadas: FOSAMAX n=1,426; placebo n=1,428

††† No significativo

** p= 0.01, *** p<0.001

En todos los pacientes (incluyendo aquéllas con osteoporosis), las reducciones en la incidencia de fracturas fueron: ≥1 fractura con dolor, 14% (p=0.072); ≥1 fractura vertebral, 44% (p=0.001); ≥1 fractura vertebral con dolor, 34% (p=0.178) y fractura de cadera, 21% (p=0.44). La incidencia de fracturas de muñeca en todos los pacientes fue de 3.7% con FOSAMAX y de 3.2% con placebo (diferencia no significativa).

Combinación de los Estudios FIT

A continuación se muestran en la tabla, las reducciones en la incidencia de fracturas al combinar los resultados de los estudios FIT de Tres y Cuatro Años.

Efectos de FOSAMAX en la Incidencia de Fracturas al Combinar los Estudios FIT (de Tres y Cuatro años)

† Incluye todas las pacientes del Estudio de Tres Años más las pacientes con osteoporosis (DMO de cuello femoral al menos dos desviaciones estándar por debajo del promedio de una mujer adulta joven) del Estudio de Cuatro Años

†† Número evaluable para fracturas vertebrales : pacientes con osteoporosis n=4,804; todas las pacientes n=6,084

††† Se observó una reducción significativa en la incidencia de fracturas de muñeca en el Estudio de Tres Años (pacientes con fractura vertebral al inicio del estudio), pero no en el Estudio de Cuatro Años (pacientes sin fractura vertebral al inicio del estudio)

‡ No significativo

* p<0.05, **p<0.01, *** p<0.001, ‡‡ p=0.059

Consistencia de los Resultados de Fractura

Las reducciones en la incidencia de fracturas vertebrales (FOSAMAX vs. placebo) en los estudios FIT de Tres y Cuatro Años fueron consistentes con lo observado en los estudios de tratamiento estadounidense y multinacional (E.U.A./Mult), véase líneas arriba en los cuales el 80% de las mujeres no tenían fractura vertebral al inicio. Durante estos estudios, el tratamiento con FOSAMAX redujo la proporción de mujeres que experimentaron al menos una nueva fractura vertebral en aproximadamente el 50% (estudio FIT de Tres Años: 47% de reducción, p<0.001; Estudio FIT de Cuatro Años: 44% de reducción, p=0.001; E.U.A./Mult: 48% de reducción, p=0.034). Además, FOSAMAX redujo la proporción de mujeres que experimentaron nuevas fracturas vertebrales múltiples (dos o más fracturas) en aproximadamente el 90% en los estudios E.U.A./Mult y FIT de Tres Años (p<0.001). Así, FOSAMAX reduce la incidencia de fracturas vertebrales independientemente de que los pacientes hayan experimentado o no una fractura vertebral previa. En general, estos resultados demuestran la consistencia de la eficacia de FOSAMAX para reducir la incidencia de fracturas, incluyendo las de cadera y columna, que son los sitios de fractura osteoporótica que se asocian con mayor morbilidad.

Histología ósea

La histología ósea en 270 pacientes post-menopáusicas con osteoporosis tratadas con FOSAMAX a dosis de 1 a 20 mg diarios durante uno, dos o tres años reveló mineralización y estructura normales, así como la esperada disminución en el recambio óseo en comparación con placebo. Estos datos, aunados a la histología ósea normal y al aumento de la dureza ósea observados en ratas y mandriles bajo tratamiento prolongado con alendronato, indican que el hueso formado durante el tratamiento con FOSAMAX es de calidad normal. Hombres

La eficacia de FOSAMAX en hombres con osteoporosis ha sido demostrada en dos estudios clínicos.

Un estudio multicéntrico con FOSAMAX 10 mg una vez al día, controlado con placebo, doble ciego, de dos años de duración, incluyó a 241 hombres de 31 a 87 años de edad (promedio, 63 años). A los dos años, los aumentos promedio en la DMO en relación con placebo en los hombres que recibieron FOSAMAX 10 mg/día fueron: columna lumbar, 5.3%; cuello femoral, 2.6%; trocánter, 3.1%; cuerpo total, 1.6% (todos p≤0.001). En forma consistente con los estudios mucho más grandes en mujeres post-menopáusicas, en estos hombres, FOSAMAX 10 mg/día redujo la incidencia de nuevas fracturas vertebrales (confirmada por radiografía cuantitativa) respecto a placebo (0.8% vs. 7.1%, respectivamente; p=0.017) y, en consecuencia, también redujo la pérdida de estatura (-0.6 vs. -2.4 mm, respectivamente; p=0.022).

Un estudio multicéntrico con FOSAMAX 70 mg una vez a la semana, controlado con placebo, doble ciego, de un año de duración, incluyó a 167 hombres entre 38 y 91 años de edad (promedio, 66 años). Al año los aumentos promedio en la DMO en relación con placebo fueron significativos en los siguientes sitios: columna lumbar, 2.8% (p≤0.001); cuello femoral, 1.9% (p=0.007); trocánter, 2.0% (p≤0.001) y cuerpo total, 1.2% (p=0.018). Estos aumentos en la DMO fueron similares a los observados al año en el estudio con 10 mg diarios.

En ambos estudios FOSAMAX fue eficaz independientemente de la edad, la función gonadal o la DMO al inicio (cuello femoral y columna lumbar).

Uso concomitante con estrógenos/terapia de reemplazo hormonal (TRH)

Los efectos sobre la DMO del tratamiento con FOSAMAX 10 mg una vez al día y estrógenos conjugados (0.625 mg al día), solos o en combinación, se evaluaron en un estudio controlado con placebo, doble ciego, de dos años de duración en mujeres histerectomizadas con osteoporosis post-menopáusica (n=425). A los dos años, los aumentos en la DMO de columna lumbar respecto al inicio fueron significativamente mayores con la combinación (8.3%) que con FOSAMAX o estrógenos solos (ambos 6.0%).

Los efectos de FOSAMAX sobre la DMO cuando se añadió durante al menos un año a la dosis establecida de TRH (estrógenos ± progestina) en mujeres post-menopáusicas con osteoporosis (n=428) fueron evaluados en un estudio controlado con placebo, doble ciego, de un año de duración. La adición de FOSAMAX 10 mg una vez al día a la TRH produjo, en un año, incrementos significativamente mayores en la DMO de columna lumbar (3.7%) vs. TRH sola (1.1%).

En estos estudios, respecto a TRH sola, se observaron incrementos significativos o tendencias favorables para el tratamiento combinado en la DMO de cadera, cuello femoral, y trocánter. No se observó ningún efecto significativo sobre la DMO de todo el cuerpo.