FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada mL de contiene:

Insulina de origen ADN recombinante expresada en Pichia pastoris.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Insulina glargina es una insulina análoga obtenida por tecnología de ADN recombinante expresada en Pichia pastoris. Está indicado su uso en pacientes con diabetes mellitus tipo l.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Insulina glargina es un análogo de insulina de larga duración. Difiere de la insulina humana por la sustitución de la glicina por asparagina en la posición 21 de la cadena Alfa y la adición de dos residuos de arginina en las posiciones 31 y 32 de la cadena Beta. Esta sustitución cambia el punto isoeléctrico de un pH de 5.4 de la insulina humana a un pH de 6.7 para insulina glargina, lo que da como resultado una disminución de la solubilidad en un pH fisiológico. Al momento de la inyección, la insulina glargina se precipita en el pH neutro del tejido subcutáneo, lo que retrasa su absorción y prolonga su acción, provocando un nivel basal casi constante de insulina en 24 h y un efecto metabólico constante, relativamente sin picos.

La modificación estructural a la molécula de insulina humana para dar lugar a la insulina glargina parece que no tiene ningún efecto sobre la respuesta inmune. Estudios en animales tratados con insulina glargina no presentaron aumento en los niveles de anticuerpos en comparación con la administración de insulina humana regular.

Similar a otros tipos de insulina, la acción principal de insulina glargina es regular el metabolismo de la glucosa que se produce como consecuencia de su unión a receptores específicos de la superficie celular en tejidos sensibles a la insulina. También, inhibe la producción de glucosa por el hígado y disminuye la concentración de glucosa plasmática estimulando la utilización de ésta por el tejido muscular y adiposo. Además, insulina glargina inhibe la lipólisis, la proteólisis y mejora la síntesis de proteína.

Tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes mellitus tipo 1; una inyección diaria de insulina glargina vía subcutánea produce un perfil de concentración/tiempo de la glucosa plasmática similar a la insulina NPH administrada 4 veces al día y con menor riesgo de hipoglucemia.

Propiedades farmacocinéticas: Después de la administración subcutánea, insulina glargina forma un micro-precipitado en el tejido graso liberándose lentamente pequeñas cantidades de insulina, mostrando un perfil de concentración/tiempo relativamente constante durante 24 horas sin ningún pico pronunciado.

Después de dosis únicas de 0.15 UI/kg en sujetos sanos, se observó un perfil plano de la insulina entre la primera hora y hasta 24 horas posteriores a la administración, sin presentar niveles pico.

En el estudio fase I realizado con el principio activo utilizado por Laboratorios PiSA S.A. de C.V., se observaron los siguientes valores para la Cmax y Tmax, después de dosis únicas de 0.4 IU/kg en pacientes con DM tipo 1: La concentración máxima fue de 198 pmol*h/L y se alcanzó a las 9.58 horas tras la administración subcutánea (ver Tabla 1).

Tabla 1

Se evaluó la absorción de insulina glargina en pacientes sanos desde el sitio de la inyección caracterizándose por ser lenta y prolongada. Los patrones de absorción son similares después de administrarse en el brazo, abdomen o muslo.

La insulina glargina se metaboliza parcialmente en el tejido celular subcutáneo por el extremo carboxílico de la cadena Beta con formación de los metabolitos activos MI (21A-Gli-insulina) y M2 (21A-Gli-des-30B-Tr-insulina). También están presentes en el plasma insulina glargina sin modificar y productos de degradación.

Eficacia clínica: La seguridad y eficacia del principio activo utilizado por Laboratorios PiSA S.A de C.V fue comparado con una insulina glargina de referencia en un ensayo clínico fase III, realizado durante un periodo de 12 semanas en la India. Se trató de un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico en pacientes con diabetes mellitus tipo I, que incluyó 215 pacientes de ambos sexos y mayores de 18 años.

El parámetro de eficacia primaria fue los cambios en los valores promedio de HbAIc respecto al valor inicial y hasta el final del estudio. Por otro lado, la hipoglicemia y la presencia de anticuerpos anti-insulina glargina fueron los parámetros principales de seguridad. La proporción de pacientes que mejoraron los porcentajes de hemoglobina glucosilada (HbIAc < 7%) fueron comparables en ambos grupos (40.48% insulina glargina biosimilar vs 38.30% insulina glargina de referencia). La naturaleza y frecuencia de los efectos adversos (hipoglucemia, porcentaje de pacientes con anticuerpos anti-insulina glargina) también fueron similares en ambos grupos.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquier componente de la fórmula.

La administración intravenosa de este producto está contraindicada.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen estudios clínicos controlados en mujeres embarazadas. La insulina glargina ha sido administrada en un número limitado de mujeres embarazadas, sin un incremento en la frecuencia de malformaciones u otros efectos perjudiciales sobre el feto. Sin embargo, algunos estudios en animales han mostrado un incremento de daño fetal, la importancia de estos datos es incierta en humanos.

Usualmente los requerimientos diarios de insulina se reducen durante el primer trimestre y aumentan durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Es necesario se intensifique el monitoreo de los niveles de glucosa en sangre.

Se desconoce si insulina glargina se excreta a través de la leche humana y los riesgos potenciales para el producto. Los beneficios de utilizar insulina glargina en mujeres embarazadas o que están en periodo de lactancia, deben ser mayores que los riesgos potenciales.

Los requerimientos de insulina pueden variar dependiendo del control metabólico de las mujeres. Las madres que amamantan deben monitorear sus niveles de glucosa y discutir con su médico los ajustes necesarios.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La incidencia de efectos adversos en los pacientes tratados con insulina glargina es similar a la de los pacientes tratados con insulina NPH.

La hipoglucemia es la reacción adversa más temida por los pacientes que reciben terapia con insulina. Se asocia frecuentemente a un exceso de dosificación de insulina, a la omisión de una comida por parte del paciente o a un incremento de la actividad física. Los pacientes, especialmente los ancianos o todos aquellos con un control de la diabetes de larga duración pueden o no experimentar los primeros síntomas de alerta típicos ante una crisis hipoglucémica. La hipoglucemia puede provocar incremento en la actividad simpática que incluye hambre, palidez, sudoración, palpitaciones, ansiedad y temblores. Otros síntomas son cefalea, alteraciones visuales, pérdida de vocalización, parestesia de la boca y de los dedos, alteraciones del comportamiento y un deterioro de la capacidad mental o intelectual. Si no se trata la hipoglucemia, puede provocar convulsiones y coma.

El dolor/ardor o reacción en el sitio de inyección fue un efecto adverso frecuente en algunos estudios clínicos, en todos los casos los eventos se reportaron leves (ver Tabla 2).

Ocasionalmente puede causar reacciones de hipersensibilidad local o sistémica. Las reacciones locales, se caracterizan por eritema y prurito. Aunque las reacciones sistémicas de tipo alérgico son raras pueden ocurrir reacciones cutáneas generalizadas, angioedema, broncoespasmo, hipotensión o shock. Las reacciones de hipersensibilidad a insulina glargina pueden estar causadas no solo por la insulina, sino también por otros componentes de la formulación.

La administración de insulina glargina repetidamente en el mismo lugar puede causar lipodistrofia.

Con la alteración a la estructura de la molécula de la insulina, el riesgo de desarrollar anticuerpos es un problema potencial. En todos los estudios clínicos no hubo evidencia de mayor inmunogenicidad en respuesta a insulina glargina comparada con insulina NPH.

El paciente puede presentar alteraciones temporales en la visión, debido al cambio importante en los niveles de la glucemia. Sin embargo, la insulina glargina no representa un mayor riesgo de desarrollo o progresión de la retinopatía diabética comparado con insulina NPH.

Tabla 2. Reacciones adversas reportadas con Insulina glargina

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Estudios de carcinogenicidad de dos años fueron llevados a cabo en ratas y ratones. Los resultados no indicaron un riesgo para humanos.

La insulina glargina no fue teratogénica. Se han descrito algunos casos de tratamiento con insulina glargina durante el embarazo. El primer caso fue una mujer durante la décimo-cuarta semana de gestación, y continuó hasta el parto sin efectos adversos aparentes en el recién nacido. En otro informe, 5 mujeres con embarazos no planificados continuaron la terapia con insulina glargina involuntariamente durante las 6 a 12 primeras semanas de embarazo. En estos caso, tampoco se reportaron malformaciones fetales.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Varios fármacos tienen efectos sobre las concentraciones de glucosa en sangre y pueden alterar los requerimientos de insulina.

Los fármacos con efecto hipoglucemiante, o aquellos que pueden disminuir los requerimientos de insulina glargina, incluyen los IECA, el alcohol, los esteroides anabólicos, el ácido acetilsalicílico, los antagonistas adrenérgicos beta (que pueden enmascarar los signos de hipoglucemia), la disopiramida, la fenfluramina, la guanetidina, algunos IMAO, el mebendazol, la ocreotide, algunas tetraciclinas y el antidepresivo tricíclico amitriptilina.

Por otro lado, pueden requerirse posibles incrementos en los requerimientos de insulina con el clordiazepóxido, clorpromazina, algunos bloqueadores de los canales de calcio como el diltiazem y el nifedipino, corticoesteroides, el diazóxido, el litio, los diuréticos tiazídicos y las hormonas tiroideas.

El uso concomitante de insulina glargina y ciclofosfamida, isoniazida y los anticonceptivos orales pueden ocasionar tanto el incremento como la reducción de los requerimientos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No hay alteraciones reportadas a la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES: La insulina glargina no debe administrarse por vía intravenosa, no debe mezclarse con ningún otro tipo de insulina, ni diluirse en ninguna solución. Esto puede alterar la farmacocinética y la farmacodinamia del producto.

El empleo de cualquier tipo de insulina requiere cuidadosa vigilancia de la terapia por parte del paciente, mediante el monitoreo de las concentraciones de glucosa en sangre y el desarrollo de habilidades sobre el manejo de la diabetes mellitus y sus complicaciones.

Los requerimientos de insulina pueden ser alterados por diversos factores tales como la presencia de infección, tensión emocional, trauma quirúrgico o accidental, pubertad y embarazo, en estos casos puede ser necesario un ajuste, habitualmente un incremento de la dosis.

Se recomienda que la dosis de insulina glargina sea reducida en pacientes con deterioro renal o hepático, seguido de monitoreo cuidadoso de los niveles de glucosa en sangre. En los pacientes ancianos, se recomienda ser conservador en la dosis inicial y en los incrementos de la dosis de mantenimiento.

De la misma manera puede ser necesario ajustar la dosis de insulina glargina si los pacientes aumentan su actividad física o si modifican sus hábitos dietéticos, ya que la respuesta habitual es una hipoglucemia causada por los efectos metabólicos y por el incremento de la utilización de glucosa.

Los fármacos con efecto sobre la concentración de glucosa en sangre pueden alterar el control de la glucemia, con la consiguiente necesidad de realizar modificaciones a la dosis.

La lipodistrofia en el sitio de inyección puede retardar la absorción de insulina glargina. Se recomienda rotar continuamente el sitio de inyección (una misma área no debe ser inyectada más de una vez cada dos semanas).

Posterior a la aplicación de insulina glargina pueden presentarse reacciones leves en el sitio de inyección, que no ameritan discontinuación de la terapia corno: rojez, dolor, prurito, urticaria e inflamación.

Los dispensadores de insulina glargina y los cartuchos nunca deben compartirse, debido al riesgo incrementado de contagio por el virus de la hepatitis, VIH u otros patógenos transmitidos a través de los fluidos.

El uso de insulina glargina no se recomienda para el tratamiento de complicaciones agudas de la diabetes. En estos casos, la administración de insulina regular vía intravenosa es la de elección.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Insulina glargina se administra una vez al día por vía subcutánea, no se administre vía intravenosa, ni se mezcle con otras insulinas (ver Precauciones generales). Se puede administrar en cualquier momento del día, pero siempre a la misma hora todos los días.

Su administración es a través de una jeringa de insulina convencional o un dispensador de insulina (leer manual de uso contenido en la caja del dispositivo).

Insulina glargina es una solución transparente que no requiere agitarse previamente a su administración. Si el contenido del frasco ámpula o de los cartuchos no es transparente y sin partículas, deséchese.

Se recomienda que el sitio de aplicación sea en brazos, muslos, glúteos o abdomen. Es conveniente variar el sitio de inyección de modo que no se repita el mismo sitio hasta que hayan transcurrido por lo menos 2 semanas.

Los regímenes deben ser individualizados y desarrollarse para cada paciente basados en el esquema de insulina anterior, el automonitoreo de la glucosa sanguínea, la aceptación de la terapia con insulina y la motivación del paciente.

En los regímenes de administración en bolo basal, comúnmente 40 a 60% de la dosis diaria es administrada como insulina glargina, para cubrir las necesidades basales de insulina.

Para pacientes con diabetes mellitus tipo 1, la dosificación diaria inicial de insulina es de 0.6 a 0.75 Ul/kg. Debido a que los pacientes son relativamente resistentes a la insulina esta dosis puede incrementarse en promedio a 1 Ul/kg/día durante la primera semana de terapia.

Bajo ciertas condiciones, o por cambios en la actividad física y hábitos de alimentación puede requerirse un ajuste en la dosis de insulina glargina (ver precauciones generales).

Cuando los pacientes son transferidos de una insulina de acción intermedia u otra de acción prolongada a la insulina glargina, la dosificación de la insulina regular o los análogos de insulina de acción corta, y de hipoglucemiantes orales pueden requerir un ajuste. El ajuste se debe basar en la respuesta del paciente (niveles de glucosa sanguínea). Se recomienda un programa de monitoreo metabólico estricto bajo supervisión médica durante la transición de una insulina a otra.

Poblaciones especiales:

Pacientes pediátricos: Insulina glargina puede ser usada por niños que tengan 6 años o mayores. No ha sido estudiado su uso en niños menores de 6 años.

Pacientes geriátricos: Se recomienda que en esta población, la dosis inicial y los incrementos se realicen de manera conservadora debido al riesgo incrementado de presentar hipoglucemia.

Pacientes con insuficiencia renal y hepática: No se han llevado a cabo estudios en pacientes con diabetes e insuficiencia renal o hepática; sin embargo, los requerimientos de insulina glargina pueden ser menores en estos pacientes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Una sobredosis con insulina puede causar hipoglucemia en grado variable.

Manifestaciones: La hipoglucemia de leve a moderada puede manifestarse como hambre, ansiedad, fatiga, diaforesis, náusea, palpitaciones, taquicardia, temblor y cefalea. Conforme el cerebro se ve más privado de la glucosa puede presentarse conducta alterada o somnolencia.

La hipoglucemia severa puede llevar al paciente a presentar convulsiones y coma. Si la hipoglucemia no se trata oportunamente podría causar lesión permanente y muerte.

Manejo: En pacientes conscientes y que cooperan, la hipoglucemia se trata con la administración oral de un carbohidrato de absorción rápida (terrón de azúcar, bebidas a base de glucosa); debe recomendarse a todos los pacientes con diabetes mellitus, siempre llevar consigo alguna fuente apropiada de azúcar como medida de precaución.

Si el paciente está somnoliento o inconsciente, la base de la terapia es la dextrosa intravenosa.

Se puede administrar 50 ml de una solución de dextrosa al 20%, o de 25 ml a 50 ml de una solución de dextrosa al 50% por vía intravenosa; estas altas concentraciones pueden ser irritantes por lo que se recomienda utilizar otros esquemas que han resultado eficaces aunque requieran mayor volumen (por ejemplo, 500 mi de dextrosa al 5% ó 250 ml al 10% ajustados a la respuesta del paciente). La dosis de dextrosa recomendada para la población pediátrica es de 5 a 10 ml/kg de una solución al 10%. Para evitar hipoglucemia persistente es necesario iniciar con una infusión de dextrosa de mantenimiento.

En las situaciones en las que no es posible administrar la dextrosa por vía intravenosa, una inyección de 1 mg de glucagón en adultos y niños con un peso superior a 25 kg, ó 0.5 mg en niños con un peso inferior a 25 kg por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa puede despertar al paciente lo suficiente como para administrar glucosa vía oral.

PRESENTACIONES:

Caja con 1, 2, 5 ó 10 frasco (s) ámpula con 10 mL con 100 UI/mL.

Caja con 1, 2, 3, 4, 5 ó 10 cartucho (s) con 3 mL con 100 Ul/mL con y sin dispositivo Autopen® Clásico (Reg. No. 1252E2011 SSA I) para su administración. Todas con instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese en refrigeración entre 2 y 8ºC. No se congele y protéjase de la luz.

Una vez que el frasco ámpula o el cartucho han sido usados por primera vez, pueden mantenerse refrigerados o no, por un lapso máximo de 28 días. En caso de que no se haya refrigerado el producto debe asegurarse que la temperatura no sea mayor a 25ºC y se haya protegido correctamente de la luz. Cuando el cartucho sea colocado dentro del dispositivo para su aplicación, no se recomienda su almacenamiento en el refrigerador.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión, sedimentos ó si el cierre ha sido violado. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se inyecte este medicamento repetidamente en la misma región. No se use durante el embarazo. Durante la lactancia, consulte a su médico. Las mujeres lactantes pueden necesitar ajustes en su dosis de insulina y en su dieta. No se use en menores de 6 años.

PRECAUCIÓN: La administración de este producto debe ser vigilada estrechamente por el médico.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Fabricante del biofármaco:

Biocon Limited.

20th Km Hosur Road Electronics City,

Bangalore - 560 100, India

Hecho en México por:

LABORATORIOS PISA, S.A. de C.V.

Calle 6 No. 2750, Zona Industrial,

C.P. 44940, Guadalajara, Jalisco, México

Reg. Núm. 091M2015, SSA IV

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